Projets :
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération de cellules plasmocytaires, avec un taux d’incidence d’environ 5/100 000 en Europe. Ces dix dernières années, les options de traitement ont considérablement augmenté grâce à de nouveaux agents thérapeutiques qui, utilisés seuls ou en combinaison, ont le potentiel d’obtenir une meilleure réponse et un allongement de la survie. Malgré cela, le MM reste une maladie incurable, qui représente environ 20% des décès par tumeurs malignes hématologiques. Les événements génétiques conduisant à la transformation des plasmocytes sont complexes et partiellement compris. Au cours des cinq dernières années, nous avons exploré le génome de cellules de myélome provenant de patients à différents stades de la maladie.
Nos principales réalisations ont été (1) la caractérisation des anomalies chromosomiques récurrentes (à l’échelle du génome entier) et des mutations somatiques récurrentes (à l’échelle de l’exome) chez les patients, (2) la découverte de réarrangements chromosomiques massifs (chromothripsis) chez certains patients à risque, (3) la démonstration de l’évolution complexe des sous-populations de cellules cancéreuses chez un individu sous la pression de traitement aboutissant à une meilleure compréhension des mécanismes de résistance (4) une définition des patients à haut risque sur la base de paramètres génomiques, génétiques et biocliniques dans le contexte de nouveaux médicaments.
Bien que de nombreux types de lésions génétiques (translocations, délétions homozygotes, hétérozygotes, amplifications, mutations ponctuelles) aient été identifiés ces dix dernières années, ils n’expliquent pas complètement les mécanismes moléculaires de rechute et ne fournissent pas une classification pronostique suffisamment robuste pour mettre en œuvre une stratégie thérapeutique adaptée au risque. Nous émettons l’hypothèse que des modifications épigénétiques contribuent aussi au phénotype agressif des MM chimiorésistants et qu’il y a une influence mutuelle entre les altérations génétiques et les modifications épigénétiques. De même, les altérations génétiques dans les régions codantes n’expliquent pas à elles seules les processus oncogéniques qui façonnent le transcriptome des cellules malignes, il est par conséquent essentiel d’identifier et d’étudier les régions régulatrices altérées.
Notre effort de recherche pour les cinq prochaines années est de (1) poursuivre notre travail de génomique fonctionnelle en collaboration avec Dana Farber Cancer Institute, (2) étudier l’épigénome et notamment l’analyse de la variabilité inter- et intra-patients de la méthylation de l’ADN au diagnostic et à la progression, (3) cartographier et caractériser les régions cis-régulatrices modifiées par le remodelage de la chromatine au cours du développement de la maladie afin d’étudier les programmes transcriptionnels spécifiques responsables de l’oncogénèse et /ou de la progression tumorale, (4) de développer une approche computationnelle en biologie des systèmes pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour MM.
Notre but ultime est d’identifier et de caractériser les changements génétiques et épigénétiques promoteurs de tumeur chez les patients atteints de MM au cours du développement de leur maladie, afin de définir une thérapie adaptée au risque qui relie les variants génomiques et épigénomiques au phénotype clinique.
Personnes :
Stéphane Minvielle, (PhD), DR1 CNRS
Eric Letouzé, DR Inserm
Florence Magrangeas (PhD), Autre_Ch
Philippe Moreau (MD), PUPH CHU
Loïc Campion (MD), PH ICO
Catherine Guérin-Charbonnel, IE CHU/ICO
Magali Devic, TR CHU
Elise Douillard, TR CHU
Nathalie Roi, TR CHU
A. Ozier-Lafontaine, Doctorant
Victor Gaborit, Doctorant
Jennifer Derrien, Doctorante
Jonathan Cruard, Doctorant
Principales publications :
1) Aktas Samur A, Minvielle S, Shammas M, Fulciniti M, Magrangeas F, Richardson PG, Moreau P, Attal M, Anderson KC, Parmigiani G, Avet-Loiseau H, Munshi NC, Samur MK. Deciphering the chronology of copy number alterations in Multiple Myeloma. Blood Cancer J. 2019 Mar 26;9(4):39
2) Bolli N, Maura F, Minvielle S, Gloznik D, Szalat R, Fullam A, Martincorena I, Dawson KJ, Samur MK, Zamora J, Tarpey P, Davies H, Fulciniti M, Shammas MA, Tai YT, Magrangeas F, Moreau P, Corradini P, Anderson K, Alexandrov L, Wedge DC, Avet-Loiseau H, Campbell P, Munshi N. Genomic patterns of progression in smoldering multiple myeloma. Nat Commun. 2018 Aug 22;9(1):3363
3) Samur MK, Minvielle S, Gulla A, Fulciniti M, Cleynen A, Aktas Samur A, Szalat R, Shammas M, Magrangeas F, Tai YT, Auclair D, Keats J, Richardson P, Attal M, Moreau P, Anderson KC, Parmigiani G, Avet-Loiseau H, Munshi NC. Long intergenic non-coding RNAs have an independent impact on survival in multiple myeloma. Leukemia. 2018 Dec;32(12):2626-2635
4) Miannay B, Minvielle S, Magrangeas F, Guziolowski C. Constraints on signaling network logic reveal functional subgraphs on Multiple Myeloma OMIC data. BMC Syst Biol. 2018 Mar 21;12(Suppl 3):32
5) Maura F, Petljak M, Lionetti M, Cifola I, Liang W, Pinatel E, Alexandrov LB, Fullam A, Martincorena I, Dawson KJ, Angelopoulos N, Samur MK, Szalat R, Zamora J, Tarpey P, Davies H, Corradini P, Anderson KC, Minvielle S, Neri A, Avet-Loiseau H, Keats J, Campbell PJ, Munshi NC, Bolli N. Biological and prognostic impact of APOBEC-induced mutations in the spectrum of plasma cell dyscrasias and multiple myeloma cell lines Leukemia. 2018 Apr;32(4):1044-1048
6) Miannay B, Minvielle S, Roux O, Drouin P, Avet-Loiseau H, Guérin-Charbonnel C, Gouraud W, Attal M, Facon T, Munshi NC, Moreau P, Campion L, Magrangeas F, Guziolowski C. Logic programming reveals alteration of key transcription factors in multiple myeloma. Sci Rep. 2017 Aug 23;7(1):9257.
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01611119v1
7) Magrangeas F, Kuiper R, Avet-Loiseau H, Gouraud W, Guérin-Charbonnel C, Ferrer L, Aussem A, Elghazel H, Suhard J, Der Sakissian H, Attal M, Munshi NC, Sonneveld P, Dumontet C, Moreau P, van Duin M, Campion L, Minvielle S. A Genome-Wide Association Study Identifies a Novel Locus for Bortezomib-Induced Peripheral Neuropathy in European Patients with Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2016 Sep 1;22(17):4350-4355
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01313506
8) Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Gouraud W, Lodé L, Decaux O, Godmer P, Garderet L, Voillat L, Facon T, Stoppa AM, Marit G, Hulin C, Casassus P, Tiab M, Voog E, Randriamalala E, Anderson KC, Moreau P, Munshi NC, Minvielle S. Minor clone provides a reservoir for relapse in multiple myeloma. Leukemia. 2013 Feb;27(2):473-81
9) Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Munshi NC, Minvielle S. Chromothripsis identifies a rare and aggressive entity among newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood. 2011 Jul 21;118(3):675-8
Financements principaux :
INCa-DGOS
HéMa-NeXT
Fondation Française pour la Recherche contre le Myélome et les Gammapathies monoclonales
Intergroupe Francophone du Myélome
International Myeloma Foundation
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