Equipe 16 : Mécanismes moléculaires de l’inflammation chronique dans les hémopathies

Notre objectif est de démontrer que l’inflammation peut être un évènement précoce dans les hémopathies malignes, facilitant l’acquisition de mutations et autres altérations des gènes régulateurs des cellules sanguines lymphoïdes ou myéloïdes (JAK2, CALR, MPL, gènes de la réponse à l’hypoxie), particulièrement si la réponse immune de l’hôte est déficiente. D’ores et déjà l’équipe a montré que certaines cytokines inflammatoires contribuent à la prolifération des clones malins dans les NMP indépendamment de la principale mutation caractéristique de ces maladies, JAK2V617F (Boissinot et al., Oncogene 2011; Hermouet et Vilaine, Haematologica 2011; Hermouet et al., Cancers 2014), et que la mutation JAK2V617F ne peut suffire à expliquer la complexité des NMPs (Boissinot et al., Oncogene 2011 ; Vilaine et al., Blood 2011 ; Lippert et al., Haematologica 2014). Par ailleurs, nous avons mis en évidence qu’une infection latente peut être à l’origine de >20% des cas de myélome multiple (MM) et de MGUS (monoclonal gammopathies of undetermined significance, c’est à dire immunoglobuline monoclonale (Ig mc) de signification indéterminée). En effet chez ces patients, l’Ig mc purifiée reconnait un antigène d’un des pathogènes infectieux suivants: virus Epstein-Barr (EBV), virus de l’hépatite C (VHC) or Helicobacter pylori (H. pylori) (Hermouet et al., New Engl J Med 2003; Bigot-Corbel et al., Blood 2008 ; Feron et al., Analytical Biochem 2013 ; Bosseboeuf et al., J Clin Invest Insight 2017; Bosseboeuf et al., Frontiers Immunology 2017).

Actuellement, l’équipe étudie deux mécanismes d’inflammation chronique:

1) Les anomalies génétiques liées à l’inflammation, les cytokines inflammatoires, leur production et les voies de signalisation impliquées. Nos objectifs sont de déterminer le profil cytokinique de patients atteints de NMP ou de maladie héréditaire associée; la dépendance des cytokines dérégulées vis-à-vis des principales anomalies génétiques caractéristiques de la maladie ainsi que les causes de dérégulation des cytokines inflammatoires produites indépendamment des mutations.

2) L’infection latente et la stimulation antigénique chronique des cellules immunes lymphoïdes ou myéloïdes par un antigène (Ag) d’origine infectieuse, en tant que pré-disposition à la transformation maligne, comme nous l’avons décrit pour l’EBV, le VHC et H. pylori dans les MGUS et le MM. Nos objectifs sont d’identifier de nouveaux agents infectieux associés aux MGUS, au MM ou aux NMP, et d’améliorer la compréhension de la réponse immune et inflammatoire à l’infection chez les patients qui développent une MGUS, un MM, ou un NMP.

⇒ Détail des thématiques

Personnes :

Sylvie Hermouet, MCU-PH HC, HDR
Edith Bigot-Corbel, MCU-PH HC, HDR
Jean Harb, Chercheur associé, MCU-PH HC, HDR
Sophie Allain-Maillet, IE Inserm
Nicolas Mennesson, IE CDD

Publications principales :

1. Jean Harb, Nicolas Mennesson, Cassandra Lepetit, Maeva Fourny, Margaux Louvois, Adrien Bosseboeuf, Sophie Allain-Maillet, Olivier Decaux, Caroline Moreau, Anne Tallet, Eric Piver, Philippe Moreau, Valéry Salle, Edith Bigot-Corbel and Sylvie Hermouet. Comparison of Monoclonal Gammopathies Linked to Poliovirus or Coxsackievirus vs. Other Infectious Pathogens. Cells (2021). inserm-03148367

2. Adrien Bosseboeuf, Nicolas Mennesson, Sophie Allain-Maillet, Anne Tallet, Eric Piver, Olivier Decaux, Caroline Moreau, Philippe Moreau, Philippe Lehours, Francis Mégraud, Valéry Salle, Edith Bigot-Corbel, Jean Harb, Sylvie Hermouet. Characteristics of MGUS and Multiple Myeloma According to the Target of Monoclonal Immunoglobulins, Glucosylsphingosine or Epstein-Barr Virus EBNA-1. Cancers (2020). inserm-02625782

3. Adrien Bosseboeuf, Célia Seillier, Nicolas Mennesson, Sophie Allain-Maillet, Maeva Fourny, Anne Tallet, Eric Piver, Philippe Lehours, Francis Megraud, Laureline Berthelot, Jean Harb, Edith Bigot-Corbel, Sylvie Hermouet. Analysis of the Targets and Glycosylation of Monoclonal IgAs From MGUS and Myeloma Patients. Frontiers in Immunology (2020). inserm-02632340

4. Bosseboeuf A, Feron D, Tallet A, et al. Monoclonal IgG in MGUS and multiple myeloma target infectious pathogens. J Clin Invest Insight (2017)
inserm-01628286v1

5. Bosseboeuf A, Allain S, Mennesson N, et al. Pro-inflammatory state in MGUS and Myeloma is characterized by low sialylation of pathogen-specific and other monoclonal and polyclonal immunoglobulin G. Frontiers Immunology (2017)
inserm-01628293v1

6. Cleyrat C, Girard R, Choi EH, et al. Gene Editing Rescue of a Novel MPL Mutant Associated with Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia. Blood Advances (2017)
inserm-01595962v1

7. Hermouet S, Bigot-Corbel E, Gardie B. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: Role and mechanisms of chronic inflammation. Mediators of Inflammation (2015)
inserm-01402440

8. Feron D, Charlier C, Gourain V et al. Multiplexed infectious protein microarray immunoassay suitable for the study of the specificity of monoclonal immunoglobulins. Analytical Biochemistry (2013)
inserm-01401584