Equipe 14 : Plasticité de l’écosystème tumoral après radiothérapie et Immunothérapie

Projets de recherche

Le schéma thérapeutique de base comprenant une chirurgie suivie de chimio- et radio-thérapies pour traiter les cancers d’origine neurologique comme le glioblastome ou le neuroblastome reste malheureusement limité du fait de de leur localisation et de leur résistance. Développer des stratégies thérapeutiques ciblant de nouvelles pistes non génotoxiques comme le métabolisme tumoral ou la cooptation du microenvironnement de ces tumeurs semble prometteur, mais nécessite une meilleure compréhension de leur utilisation en combinaison avec les traitements de base afin de limiter la rechute de ces cancers.

Dans cette optique, l’équipe PETRI « Plasticité de l’écosystème tumoral après radiothérapie et Immunothérapie » au sein du Centre de Recherche en Cancérologie Immunologie CRCINA cherche, depuis de nombreuses années, à mieux comprendre et évaluer les altérations du microenvironnement vasculaire et immunitaire en réponse aux traitements dans la progression tumorale, la réponse thérapeutique, mais aussi la rechute tumorale. Notre étude se concentre plus particulièrement sur 2 traitements, la radiothérapie et à l’immunothérapie, dans un contexte tumoral d’origine nerveuse.

Notre projet s’articule en 4 sections

1) Mieux caractériser et définir l’impact de ces dysfonctions vasculaires aigues et tardives dans la modulation de l’efficacité de la radiothérapie dans la réponse antitumorale.

2) Mieux appréhender l’impact du microenvironnement et de la radiothérapie sur les adaptations métaboliques tumorales.

3) Mieux appréhender l’immunothérapie par anticorps monoclonal et cellules CAR-T contre l’antigène AcOGD2

4) Appréhender les réponses immunitaires et vasculaires permettant la meilleure association thérapeutique entre l’immunothérapie anti-OGD2 et la radiothérapie.

Afin de répondre à nos objectifs, de nouvelles approches technologiques en thérapie cellulaire, en métabolomique et en criblage phénotypique reliés à des analyses d’expression génomiques sont développées et appliquées sur des modèles appropriés de culture cellulaire, de primocultures en monocouche ou en bioimpression, d’organoïdes et de modèles murins. Par ce travail de recherche cognitive et translationnelle sur l’interconnexion entre le microenvironnement et les cellules tumorales, l’équipe PETRI appréhende les contours et les limites d’un traitement large spectre, la radiothérapie, et une thérapie ciblée, l’immunothérapie cellulaire, étape essentielle avant développement clinique.

Personnes

F. Paris, DR INSERM
C. Pecqueur, DR CNRS, HDR
S. Birklé, PU, HDR
C. Gratas, MCU-PH, HDR
S. Fougeray, MCU
S. Goude, Assistante Ingénieure INSERM
L. Durand, Assistante Ingénieure INSERM
N. Galopin, Assistante Ingénieure CDD
C. Maurel, IE INSERM
O. Renoult, Doctorante
P. Thomas, Doctorante
I. El Rifai, Doctorante
H. Awada, Doctorante

Chercheurs Associés
E. Rio, PH-ICO
S. Faraj, PU-PH CHU
E. Thebaud, PH-CHU

Chefs de projets

Dr. François Paris, Ph.D., HDR, DR2 Inserm
Projet : Réponse paracrine des cellules endothéliales irradiées

Dr. Claire Pecqueur, PhD,HDR, DR2 CNRS
Projet : Exploitation des vulnérabilités métaboliques des cellules tumorales à visée thérapeutique

Dr. Stéphane Birklé, D.V.M./Ph.D., HDR, Professeur des universités, Faculté de Pharmacie
Projet : Immunothérapie anti-OAcGD2 contre le neuroblastome

Dr. Sophie Fougeray, Pharm.D./Ph.D., Maître de conférences des universités, Faculté de Pharmacie
Projet : Optimisation d’un protocole combinant la radiothérapie et l’immunothérapie anti-OAcGD2 dans le glioblastome

Principales publications

Chauvin C, Joalland N, Perroteau J, Jarry U, Lafrance L, Willem C, Retière C, Oliver L, Gratas C, Gautreau-Rolland L, Saulquin X, Vallette FM, Vié H, Scotet E and Pecqueur C. NKG2D controls natural reactivity of Vγ9Vδ2 T lymphocytes against mesenchymal glioblastoma cells. Clin. Can. Res. accepted

Fleurence J, Bahri M, Fougeray S, Faraj S, Vermeulen S, Pinault E, Geraldo F, Oliver L, Véziers J, Marquet P, Rabé M, Gratas C, Vallette F, Pecqueur C, Paris F, Birklé S. Impairing temozolomide resistance driven by glioma stem-like cells with adjuvant immunotherapy targeting O-acetyl GD2 ganglioside. Int J Cancer. (2019) INSERM-02168202

Bahri M, Fleurence J, Faraj S, Ben Mostefa Daho M, Fougeray S, Birklé S. Potentiation of Anticancer Antibody Efficacy by Antineoplastic Drugs: Detection of Antibody-drug Synergism Using the Combination Index Equation. J Vis Exp. (2019) INSERM-01958827

Faraj S, Bahri M, Fougeray S, El Roz A, Fleurence J, Véziers J, Leclair MD, Thébaud E, Paris F, Birklé S. Neuroblastoma chemotherapy can be augmented by immunotargeting O-acetyl-GD2 tumor-associated ganglioside. Oncoimmunology. (2017) INSERM-01596068

Jarry U, Joalland N, Chauvin C, Clemenceau B, Pecqueur C, Scotet E. Stereotactic Adoptive Transfer of Cytotoxic Immune Cells in Murine Models of Orthotopic Human Glioblastoma Multiforme Xenografts. J Vis Exp. (2018) >INSERM-01888508

Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U, Scotet E, Rabe M, Alves-Guerra MC, Teusan R, Gautier F, Loussouarn D, Compan V, Martinou JC, Vallette FM, Pecqueur C. Efficient Mitochondrial Glutamine Targeting Prevails Over Glioblastoma Metabolic Plasticity. Clin Cancer Res. (2017) INSERM-01596068

Lafargue A, Degorre C, Corre I, Alves-Guerra MC, Gaugler MH, Vallette F, Pecqueur C, Paris F. Ionizing radiation induces long-term senescence in endothelial cells through mitochondrial respiratory complex II dysfunction and superoxide generation. Free Radic Biol Med. (2017) INSERM-01514403

Paul-Gilloteaux P, Potiron V, Delpon G, Supiot S, Chiavassa S, Paris F, Costes SV. Optimizing radiotherapy protocols using computer automata to model tumour cell death as a function of oxygen diffusion processes. Sci Rep. (2017) INSERM-01550008

Niaudet C, Bonnaud S, Guillonneau M, Gouard S, Gaugler MH, Dutoit S, Ripoche N, Dubois N, Trichet V, Corre I, Paris F. Plasma membrane reorganization links acid sphingomyelinase/ceramide to p38 MAPK pathways in endothelial cells apoptosis. Cell Signal. (2017)  INSERM-01464136

Fleurence J, Fougeray S, Bahri M, Cochonneau D, Clémenceau B, Paris F, Heczey A, Birklé S. Targeting O-Acetyl-GD2 Ganglioside for Cancer Immunotherapy. J Immunol Res. (2017) INSERM-01474322

Guillonneau M, Paris F, Dutoit S, Estephan H, Bénéteau E, Huot J, Corre I. Oxidative stress disassembles the p38/NPM/PP2A complex, which leads to modulation of nucleophosmin-mediated signaling to DNA damage response. FASEB J. (2016) INSERM-01312779

Jarry U, Chauvin C, Joalland N, Léger A, Minault S, Robard M, Bonneville M, Oliver L, Vallette FM, Vié H, Pecqueur C, Scotet E. Stereotaxic administrations of allogeneic human Vγ9Vδ2 T cells efficiently control the development of human glioblastoma brain tumors. Oncoimmunology. (2016) INSERM-01342603

Fleurence J, Cochonneau D, Fougeray S, Oliver L, Geraldo F, Terme M, Dorvillius M, Loussouarn D, Vallette F, Paris F, Birklé S. Targeting and killing glioblastoma with monoclonal antibody to O-acetyl GD2 ganglioside. Oncotarget. (2016) INSERM-01319327

Dubois N, Rio E, Ripoche N, Ferchaud-Roucher V, Gaugler MH, Campion L, Krempf M, Carrie C, Mahé M, Mirabel X, Paris F. Plasma ceramide, a real-time predictive marker of pulmonary and hepatic metastases response to stereotactic body radiation therapy combined with irinotecan. Radiother Oncol. (2016) INSERM-01333878

Potiron V, Clément-Colmou K, Jouglar E, Pietri M, Chiavassa S, Delpon G, Paris F, Supiot S. Tumor vasculature remodeling by radiation therapy increases doxorubicin distribution and efficacy. Cancer Lett. (2019)

Noblet C, Delpon G, Supiot S, Potiron V, Paris F, Chiavassa S. A new tissue segmentation method to calculate 3D dose in small animal radiation therapy. Radiat Oncol. (2018) INSERM-01812710

Noblet C, Chiavassa S, Smekens F, Sarrut D, Passal V, Suhard J, Lisbona A, Paris F, Delpon G. Validation of fast Monte Carlo dose calculation in small animal radiotherapy with EBT3 radiochromic films. Phys Med Biol. (2016) INSERM-01321438

Revues

Garnier D, Renoult O, Alves-Guerra MC, Paris F, Pecqueur C. Glioblastoma Stem-Like Cells, Metabolic Strategy to Kill a Challenging Target. Front Oncol. (2019)

Corre I, Paris F, Huot J. The p38 pathway, a major pleiotropic cascade that transduces stress and metastatic signals in endothelial cells. Oncotarget. (2017) INSERM-01550120

Collaborations

Silva V, Lafont F, Benhelli-Mokrani H, LeBreton M, Hulin P, Chabot T, Paris F, Sakanyan V, Fleury F. Rapid diminution in the level and activity of DNA-dependent protein kinase in cancer cells by a reactive nitro-benzoxadiazole compound. Int. J. Mol Sciences. (2016) INSERM-01321466

Supiot S, Rousseau C, Dore M, Chèze-Le-Rest C, Kandel-Aznar C, Potiron V, Guerif S, Paris F, Ferrer L, Campion L, Meingan P, Delpon G, Hatt M, Visvikis D. Reoxygenation during radiotherapy in intermediate-risk prostate cancer. Radiother Oncol. (2019)

Supiot S, Rousseau C, Dore M, Cheze-Le-Rest C, Kandel-Aznar C, Potiron V, Guerif S, Paris F, Ferrer L, Campion L, Meingan P, Delpon G, Hatt M, Visvikis D. Evaluation of tumor hypoxia prior to radiotherapy in intermediate-risk prostate cancer using (18)F-fluoromisonidazole PET/CT: a pilot study. Oncotarget. (2018) INSERM-01823478