Objectifs de l’équipe
Notre équipe travaille au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers thoraciques, notamment le mésothéliome pleural malin et les cancers du poumon. Ces nouveaux traitements ont pour but principal de moduler le microenvironnement tumoral, en particulier sa composante immunitaire. Nous développons par ailleurs des projets plus fondamentaux qui visent à mieux appréhender nos cancers d’intérêt.
Projets de recherche
La mort cellulaire immunogène se caractérise par la libération de signaux de danger qui stimulent les cellules du système immunitaire afin que celles-ci participent à l’activité thérapeutique. Plusieurs études cliniques ont montré que certains types de traitements anti-tumoraux tels que des chimiothérapies ou des virus dits « oncolytiques » sont ainsi capables de déclencher des réponses immunitaires spécifiques, après l’induction de la mort immunogène des cellules tumorales, en induisant notamment l’activation de cellules dendritiques et de lymphocytes T qui exercent des rôles centraux pour l’immunité anti-tumorale.
Notre équipe développe des thérapies novatrices qui exploitent cette induction de mort cellulaire immunogène pour améliorer le traitement de cancers connus pour être réfractaires aux thérapies conventionnelles, en particulier le mésothéliome pleural malin, cancer lié à l’exposition à l’amiante, mais également les cancers du poumon. Deux approches principales sont ainsi actuellement en développement dans notre laboratoire : les médicaments épigénétiques et la virothérapie anti-tumorale.
La première approche traite de l’identification, de la vectorisation et de l’utilisation de nouveaux médicaments épigénétiques. Ces agents sont à la fois capables de tuer les cellules tumorales et de corriger dans ces cellules des changements dans la méthylation de l’ADN ou l’acétylation des histones. Nos résultats montrent que ces molécules, développées en collaboration avec le Dr P. Bertrand (CNRS, Poitiers), ont, en plus de leurs activités cytotoxiques, des propriétés immunologiques intéressantes telles que la capacité à induire l’expression de nouveaux antigènes par les cellules tumorales. Avec le Pr Elena Ishow (Université de Nantes), nous travaillons aussi au développement de systèmes de transport par nanoassemblages de ces agents afin de les amener directement au sein de la tumeur et d’augmenter leur efficacité tout en diminuant leurs effets secondaires.
La seconde approche consiste en l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire de virus capables de cibler spécifiquement les cellules tumorales sans toucher aux cellules saines. Nos travaux se concentrent sur l’utilisation d’une souche vaccinale du virus de la rougeole produite par l’équipe du Dr F. Tangy (Institut Pasteur, Paris) dont nous avons démontré les propriétés anti-tumorales contre le mésothéliome, le mélanome et les adénocarcinomes pulmonaires et colorectaux. L’infection de ces différents types de cellules tumorales induit leur mort de façon immunogène et permet l’activation de plusieurs populations immunitaires, notamment des cellules dendritiques myéloïdes et plasmacytoïdes qui sont capables d’activer des réponses T cytotoxiques par présentation croisée d’antigènes tumoraux. Nos travaux récents s’intéressent d’une part aux mécanismes qui régissent la sensibilité ou la résistance des cellules tumorales à ce virus et notamment au rôle de la voie Interféron de type I, et d’autre part à la modification des virus oncolytiques afin de reprogrammer le miroenvironnement tumoral immunosuppresseur.
Afin de développer des thérapies innovantes, nous devons avant tout mieux comprendre la biologie de ces cancers et de leur microenvironnement. Nous avons constitué une collection d’échantillons biologiques issus de patients qui nous permet de mener ce travail. Dans ce cadre, nous essayons notamment d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques pour le mésothéliome, dont le plus récent, CCL2, est impliqué dans le recrutement de cellules immunitaires appelées macrophages de type M2 qui favorisent le développement tumoral et la résistance aux traitements. Nous étudions également d’autres biomarqueurs tels que les micro-ARNs tumoraux inclus dans de petites vésicules extracellulaires appelées exosomes. Nos travaux récents ont par ailleurs montré que ces micro-ARNs pouvaient diminuer la réponse T CD8+ anti-tumorale et participer de ce fait à l’échappement immunitaire de la tumeur.
Ces différents aspects ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblées contre le mésothéliome et les autres types de cancers agressifs.
Personnel
Marc Grégoire, DR (INSERM)
Christophe Blanquart, CR (CNRS)
Nicolas Boisgerault, CR (INSERM)
Jean-François Fonteneau, CR (INSERM)
Delphine Fradin, CR (INSERM)
Lucas Treps, Post-doctorant
Marine Cotinat, AI (INSERM)
Virginie Dehame, TR (CHU Nantes)
Sophie Deshayes, TR (CNRS)
Judith Fresquet, IE (INSERM)
Laurent Cellerin, PH (CHU Nantes)
Anne-Laure Chéné, AHU (CHU Nantes)
Murielle Corvaisier-Chiron, CEC (CHU Nantes)
Elvire Pons-Tostivint, CCA (CHU Nantes)
Christine Sagan, PH (CHU Nantes)
Tina Briolay, Doctorante
Camille Chatelain, Doctorante
Morgane Fouet, Doctorante
Marion Grard, Doctorante
Ugo Hirigoyen, Doctorant
Maureen Labbé, Doctorante
Margot Lavy, Doctorante
Thomas Ogor, Doctorant (co-tutelle, Université de Montpellier)
Tacien Petithomme, Doctorant
Publications récentes
MicroRNAs identified in prostate cancer: Correlative studies on response to ionizing radiation. Molecular Cancer (2020) : HAL INSERM 02515300
Kara-Terki L, Treps L, Blanquart C, Fradin D. Critical Roles of Tumor Extracellular Vesicles in the Microenvironment of Thoracic Cancers. International Journal of Molecular Science (2020) : HAL INSERM 02946311
Jean D, Delaunay T, Meiller C, Boisgerault N, Grard M, Caruso S, Blanquart C, Felley-Bosco E, Bennouna J, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Reply to: Oncolytic Viral Therapy for Malignant Pleural Mesothelioma. Journal of Thoracic Oncology (2020) : HAL INSERM 02547453
Blondy T, d’Almeida SM, Briolay T, Tabiasco J, Meiller C, Chéné AL, Cellerin L, Deshayes S, Delneste Y, Fonteneau JF, Boisgerault N, Bennouna J, Grégoire M, Jean D, Blanquart C. Involvement of the M-CSF/IL-34/CSF-1R pathway in malignant pleural mesothelioma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2020) : HAL INSERM 02913733
Blanquart C, Jaurand MC, Jean D. The Biology of Malignant Mesothelioma and the Relevance of Preclinical Models. Frontiers in Oncology (2020) : HAL INSERM 02518612
Delaunay T, Achard C, Boisgerault N, Grard M, Petithomme T, Chatelain C, Dutoit S, Blanquart C, Royer PJ, Minvielle S, Quetel L, Meiller C, Jean D, Fradin D, Bennouna J, Magnan A, Cellerin L, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Frequent homozygous deletions of type I interferon genes in pleural mesothelioma confer sensitivity to oncolytic measles virus. Journal of Thoracic Oncology (2020) : HAL INSERM 02447160
Vignard V, Labbé M, Marec N, André-Grégoire G, Jouand N, Fonteneau JF, Labarrière N, Fradin D. MicroRNAs in Tumor Exosomes Drive Immune Escape in Melanoma. Cancer Immunology Research (2020) : HAL INSERM 02426329
Boucard J, Briolay T, Blondy T, Boujtita M, Nedellec S, Hulin P, Grégoire M, Blanquart C, Ishow E. Hybrid Azo-fluorophore Organic Nanoparticles as Emissive Turn-on Probes for Cellular Endocytosis. ACS Applied Materials & Interfaces (2019) : HAL INSERM 02281253
Autin P, Blanquart C, Fradin D. Epigenetic Drugs for Cancer and microRNAs: A Focus on Histone Deacetylase Inhibitors. Cancers (Basel) (2019) : HAL INSERM 02315396
Boucard J, Linot C, Blondy T, Nedellec S, Hulin P, Blanquart C*, Lartigue L, Ishow E*. Small Molecule-Based Fluorescent Organic Nanoassemblies with Strong Hydrogen Bonding Networks for Fine Tuning and Monitoring Drug Delivery in Cancer Cells. Small (2018) : HAL INSERM 01885511
Bensaid D, Blondy T, Deshayes S, Dehame V, Bertrand P, Grégoire M, Errami M, Blanquart C. Assessment of new HDAC inhibitors for immunotherapy of malignant pleural mesothelioma. Clinical Epigenetics (2018) : HAL INSERM 01820890
Smeele P, d’Almeida SM, Meiller C, Chéné AL, Liddell C, Cellerin L, Montagne F, Deshayes S, Benziane S, Copin MC, Hofman P, Le Pimpec-Barthes F, Porte H, Scherpereel A, Grégoire M, Jean D, Blanquart B. Brain-derived neurotrophic factor, a new soluble biomarker for malignant pleural mesothelioma involved in angiogenesis. Molecular Cancer (2018) : HAL INSERM 01904612
Delaunay T, Violland M, Boisgerault N, Dutoit S, Vignard V, Münz C, Gannage M, Dréno B, Vaivode K, Pjanova D, Labarrière N, Wang Y, Chiocca E, Le Boeuf F, Bell J, Erbs P, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Oncolytic viruses sensitize human tumor cells for NY-ESO-1 tumor antigen recognition by CD4+ effector T cells. OncoImmunology (2018) : HAL INSERM 01644345
Achard C, Guillerme JB, Bruni D, Boisgerault N, Combredet C, Tangy F, Jouvenet N, Grégoire M, Fonteneau JF. Oncolytic measles virus induces Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated cytotoxicity by human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. Oncoimmunology (2017) : HAL INSERM 01480165
Chéné AL, d’Almeida S, Blondy T, Tabiasco J, Deshayes S, Fonteneau JF, Cellerin L, Delneste Y, Grégoire M, Blanquart C. Pleural Effusions from Patients with Mesothelioma Induce Recruitment of Monocytes and Their Differentiation into M2 Macrophages. Journal of Thoracic Oncology (2016) : HAL INSERM 01386814
El Bahhaj F, Denis I, Pichavant L, Delatouche R, Collette F, Linot C, Pouliquen D, Grégoire M, Héroguez V, Blanquart C, Bertrand P. Histone Deacetylase Inhibitors Delivery using Nanoparticles with Intrinsic Passive Tumor Targeting Properties for Tumor Therapy. Theranostics (2016) : HAL INSERM 01299450
Achard C, Boisgerault N, Delaunay T, Roulois D, Nedellec S, Royer PJ, Pain M, Combredet C, Mesel-Lemoine M, Cellerin L, Magnan A, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Sensitivity of human pleural mesothelioma to oncolytic measles virus depends on defects of the type I interferon response. Oncotarget (2015) : HAL INSERM 01285131
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