Projets de recherche
La sénescence est un mécanisme suppresseur de tumeur induit en réponse aux oncogènes ou à la chimiothérapie qui entraine théoriquement un arrêt définitif de la division cellulaire. Ces cellules ne sont cependant pas neutres car elles influencent leur environnement par leur sécrétome (ou SASP), celui-ci présentant des effets suppresseurs ou à l’inverse oncogéniques. Des doutes sont apparus sur la valeur de ce mécanisme suppresseur car des données récentes publiées par plusieurs laboratoires dont le notre montrent que certaines cellules échappent à la sénescence et deviennent plus agressives. La présence de cellules sénescentes dans l’environnement tumoral augmente l’agressivité, par exemple via la génération de cellules souches et de l’EMT. D’autre part, la sénescence médiée par la chimiothérapie est généralement incomplète puisqu’elle cible des cellules cancéreuses où ses médiateurs sont au moins partiellement inactivés. Cette réponse est donc hétérogène et dans certains cas elle devient une adaptation oncogénique. Caractériser les cellules capables d’échapper à cette suppression, comprendre l’hétérogénéité de la sénescence et ses effets délétères sont des questions majeures du domaine.
Nos travaux visent donc à caractériser cette hétérogénéité de la sénescence et à comprendre les mécanismes d’échappement, en proposant en particulier que cet échappement pourrait dépendre de facteurs solubles sécrétés par la tumeur. Pour cela, deux axes sont développés, soit de recherche translationnelle, soit de recherche plus fondamentale, à partir de modèles de cancers du colon, mammaires ou de cellules primaires :
1. Par des approches de protéomique quantitative, nous cherchons à identifier à partir de prélèvements de patients des facteurs impliqués dans l’échappement et la résistance. Un critère important est de pouvoir détecter ces marqueurs par de simples prises de sang, soit pour améliorer le diagnostic soit pour pouvoir prédire la réponse à la chimiothérapie.
2. D’un point de vue plus fondamental, nous cherchons donc à comprendre les mécanismes d’échappement à la sénescence induite par les traitements. Notre hypothèse est que certains facteurs solubles et leur récepteurs produits par les cellules cancéreuses jouent un rôle important dans la reprogrammation de sous clones spécifiques qui utilisent la sénescence comme un mécanisme d’adaptation pour devenir plus agressifs et reconstituer une population tumorale hétérogène. Nos travaux visent donc à caractériser cette hétérogénéité des populations sénescentes.
Personnes
O. Coqueret, PU
C. Guette, DR ICO
E. Lelièvre, MCF
G. Leman, MCF
D. Pouliquen, CR Inserm
V. Verriele, PH ICO
A. Pastouris, PH ICO
I. Valo, PH ICO
P. Raro, PH ICO
B. Toutain, IE Univ
A. Boissard, TR ICO
C. Henry, TR ICO
C. Petit, Doctorant
A. Maarouf, Doctorant
R. Jatal, Doctorant
Principales publications
Nader JS, Boissard A, Henry C, Valo I, Verrièle V, Grégoire M, Coqueret O,Guette C, Pouliquen DL. Cross-Species Proteomics Identifies CAPG and SBP1 as Crucial Invasiveness Biomarkers in Rat and Human Malignant Mesothelioma. Cancers (Basel). 2020
Caillot M, Bourgeais J, Dakik H, Costé É, Mazure NM, Lelièvre É, Coqueret O,Hérault O, Mazurier F, Sola B. Cyclin D1 targets hexokinase 2 to control aerobicglycolysis in myeloma cells. Oncogenesis. (2020)
Pouliquen DL, Boissard A, Coqueret O, Guette C. Biomarkers of tumorinvasiveness in proteomics (Review). Int J Oncol. (2020)
Nader JS, Guillon J, Petit C, Boissard A, Franconi F, Blandin S, Lambot S, Grégoire M, Verrièle V, Nawrocki-Raby B, Birembaut P, Coqueret O, Guette C, Pouliquen DL. S100A4 is a Biomarker of Tumorigenesis, EMT, Invasion, and Colonization of Host Organs in Experimental Malignant Mesothelioma. Cancers (Basel). (2020).
Pluquet O, Abbadie C, Coqueret O. Connecting cancer relapse with senescence. Cancer Lett. (2019).
Guillon J, Petit C, Toutain B, Guette C, Lelièvre E and O. Coqueret. Chemotherapy-Induced Senescence, An Adaptive Mechanism Driving Resistance and Tumor Heterogeneity. Cell Cycle (2019).
Valo I, Raro P, Boissard A, Maarouf A, Jézéquel P, Verriele V, Campone M, Coqueret O, Guette C. OLFM4 expression in ductal carcinoma in situ and in invasive breast cancer cohorts by a SWATH-based proteomic approach. Proteomics (2019).
Petit C, Guillon J, Toutain B, Boissard A, Patsouris A, Lelièvre E, Guette C, Coqueret O. Proteomics Approaches to Define Senescence Heterogeneity and Chemotherapy Response. Proteomics. (2019)
inserm-02140239
Guillon J, Petit C, Moreau M, Toutain B, Henry C, Roché H, Bonichon-Lamichhane N, Salmon JP, Lemonnier J, Campone M, Verrièle V, Lelièvre E, Guette C, Coqueret O. Regulation of senescence escape by TSP1 and CD47 following chemotherapy treatment. Cell Death Dis. (2019)
inserm-02055140
Jézéquel P, Guette C, Lasla H, Gouraud W, Boissard A, Guérin-Charbonnel C, Campone M. iTRAQ-Based Quantitative Proteomic Analysis Strengthens Transcriptomic Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Tumors. Proteomics. (2019)
Nader JS, Abadie J, Deshayes S, Boissard A, Blandin S, Blanquart C, Boisgerault N, Coqueret O, Guette C, Grégoire M, Pouliquen DL. Characterization of increasing stages of invasiveness identifies stromal/cancer cell crosstalk in rat models of mesothelioma. Oncotarget. (2018)
inserm-01726393
Le Duff M, Gouju J, Jonchère B, Guillon J, Toutain B, Boissard A, Henry C, Guette C, Lelièvre E, Coqueret O. Regulation of senescence escape by the cdk4-EZH2-AP2M1 pathway in response to chemotherapy. Cell Death Dis. (2018)
inserm-01718563
Carné Trécesson S, Souazé F, Basseville A, Bernard AC, Pécot J, Lopez J, Bessou M, Sarosiek KA, Letai A, Barillé-Nion S, Valo I, Coqueret O, Guette C, Campone M, Gautier F, Juin PP. BCL-X(L) directly modulates RAS signalling to favour cancer cell stemness. Nat Commun. (2017)
inserm-01628330
Coqueret O. Senescence: Adaptation to DNA repair targeting drugs? Cell Cycle. (2016)
inserm-01405696
Campone M, Valo I, Jézéquel P, Moreau M, Boissard A, Campion L, Loussouarn D, Coqueret O and Guette C. Prediction of recurrence and survival for triple-negative breast cancer by a protein signature in tissue samples. Mol Cell Proteomics. (2015)
inserm-01820183
Jonchère B, Vétillard A, Toutain B, Lam D, Bernard AC, Henry C, De Carné S, Gamelin E, Juin O, Guette C and Coqueret O. Irinotecan treatment and senescence failure promote the emergence of more transformed and invasive cells that depend on anti-apoptotic Mcl-1. Oncotarget. (2015)
inserm-01405703
Guette C, Valo I, Vétillard A, Coqueret O. Olfactomedin-4 is a candidate biomarker of solid gastric, colorectal, pancreatic, head and neck, and prostate cancers. Proteomics Clin Appl. (2015)
Vétillard A, Jonchère B, Moreau M, Toutain B, Henry C, Fontanel S, Bernard AC, Campone M, Guette C, Coqueret O. Akt inhibition improves irinotecan treatment and prevents cell emergence by switching the senescence response to apoptosis. Oncotarget. (2015)
inserm-01819855
Financeurs
Ligue Contre le Cancer
Fondation de France
SIRIC
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