Axe (3) Immunothérapie anti-tumorale
Coordonné par N. Labarrière et F. Lang
Cet axe vise à développer des stratégies d’immunothérapies innovantes, dans le cadre de la vaccination anti-tumorale et du transfert adoptif et également à identifier des marqueurs immunologiques précoces de réponses aux traitements d’ICB (immune-check point-blockade). Concernant le premier objectif, nous développons un programme de recherche visant à l’utilisation de longs peptides optimisés issus de l’antigène MELOE-1, pour une utilisation en vaccination thérapeutique du mélanome. Dans le domaine du transfert adoptif, notre équipe a une collaboration privilégiée avec le groupe du Pr Dreno (Equipe 2 du CRCINA), ce qui facilite la mise en place d’essais d’immunothérapie chez les patients porteurs de mélanome. A titre d’exemple, un protocole de transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques de deux antigènes de mélanome, unique en Europe, est actuellement en cours au CHU de Nantes, issus des travaux de notre équipe (Labarriere et al., 2013). L’un des objectifs de cet axe est l’optimisation des fonctions des lymphocytes T utilisés en transfert adoptif. Dans cette optique, nous développons actuellement un programme de recherche visant à inactiver les gènes codant pour les molécules PD-1 et TIGIT dans des lymphocytes effecteurs spécifiques de mélanomes. Ce programme est soutenu par la Ligue contre le Cancer et la fondation BMS.
Dans le cadre de cet axe de recherche, notre deuxième objectif est d’identifier des marqueurs immunologiques précoces de réponse aux traitements par ICB. En effet, la définition d’un marqueur précoce de réponse à l’anti-PD-1 est un enjeu majeur pour les immunothérapies anti-tumorales. Il est maintenant admis que les immunothérapies ciblant PD-1 modifient le répertoire T anti-tumoral pré-existant. Nos résultats montrent qu’au sein d’un répertoire T périphérique spécifique d’un antigène tumoral partagé, l’émergence de lymphocytes T de forte avidité fonctionnelle, identifiables par la co-expression des molécules PD-1 et TIGIT est associée avec des réponses cliniques (Simon et al., 2017, figure ci-contre). Notre projet propose de caractériser la sous population de lymphocytes T circulants (pré et post-traitement) co-exprimant ces deux marqueurs, en termes de fréquence, répertoire, phénotype et fonctions afin d’en déterminer la pertinence en tant que marqueur précoce d’efficacité thérapeutique.
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Analysis of the Vß repertoire of Melan-A specific T cells before and after anti-PD-1 therapy (n=9). Melan-A repertoire diversity before PD-1 treatment (T0) and after 4 cures (M2) was assessed on sorted Melan-A specific T cells using a panel of 24 anti-Vß antibodies. Empty stacks represent the fraction of Vß subfamilies not amplified upon PD-1 therapy, grey stacks illustrate pre-existing Vß subfamilies amplified after therapy, and red stacks represent Vß subtypes only detected after treatment. CR: complete response, PR: partial response, SD: stable disease, PD: progressive disease.
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