Equipe 14 : Endothelium radiobiology and targeting

Projets de recherche

Introduction
La radiothérapie est utilisée pour le traitement de près de 60% des patients. Si certains cancers sont malheureusement toujours réfractaires, 2 avancées majeures sont actuellement au centre de l’optimisation et l’amélioration de l’efficacité de ce traitement:
• les cellules non cancéreuses du microenvironnement tumoral doivent être prises en compte comme cible thérapeutique au même titre que les cellules cancéreuses. Parmi ces cellules du microenvironnement, les cellules endothéliales en formant les vaisseaux sanguins contribuent à l’apport en nutriments des tumeurs et les cellules du système immunitaire participe à la reconnaissance et la destruction des cellules tumorale.
• Les innovations technologiques en physique et en imagerie permettent de délivrer de fortes doses de rayonnements de manière très ciblée et favorisant la mise en place de nouveaux protocoles de radiothérapie, notamment la radiothérapie hypofractionnée forte dose (RT-Hypo).
Si ces développements scientifiques montrent déjà un fort intérêt clinique, il est maintenant primordial de mieux caractériser leurs réponses biologiques relatives.

Objectifs
Ainsi, l’équipe « Radiobiologie et Ciblage de l’Endothélium » du CRCINA cherche précisément à mieux comprendre les réponses du microenvironnement vasculaire et immunitaire impliquées dans la radiosensibilité tumorale. En caractérisant les acteurs principaux, l’objectif final est d’optimiser et d’adapter les nouvelles stratégies de radiothérapie dont la RT-Hypo ou la combinaison radiothérapie/immunothérapie. La découverte de ces acteurs permettra aussi le développement de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements pour une meilleure personnalisation des protocoles de radiothérapie.

Projet
Pour effectuer ce projet, l’équipe intègre des chercheurs ayant des compétences complémentaires en biologie et radiobiologie fondamentale, en immunologie et en développement d’anticorps, en médecine physique et en radio-oncologie clinique. Nous concentrons plus particulièrement notre travail sur 4 cancers déjà traités par radiothérapie et nécessitant de nouveaux protocoles thérapeutiques: le cancer de la prostate, le glioblastome, et le cancer du sein, ainsi que neuroblastome comme cancer pédiatrique. Le projet de recherche se décline en 3 sections:

1) Compréhension des mécanismes biologiques induits dans le système vasculaire et interaction avec la réponse tumorale après radiothérapie

2) Compréhension des mécanismes biologiques induits dans le système immunitaire et interaction avec la réponse tumorale après radiothérapie

3) Application à l’optimisation de la radiothérapie et de l’immunothérapie anticancéreuse

Personnes

F. Paris, DR INSERM
S. Birklé, PU-Univ. Nantes
S. Fougeray, MCU-Univ. Nantes
S. Supiot MCU-PH – ICO
G. Delpon, PH – ICO
S. Chiavassa, PH – ICO
D. Leonetti, Post doctorant
V. Potiron, Post doctorant
N. Dubois, IR, ICO
M. Pietri, IE, INSERM
M. Guillonneau, IE, INSERM
J. Fleurence, Doctorant
K. Clement-Colmou, Doctorant
C. Degorre , Doctorant
S. Faraj, Doctorant
M. Bahri, Doctorant
H. Estephan, Doctorant
S. Joseph, Master 2
V. Libois, Master 2
M. Nedellec, Master 2

Chercheurs Associés
E. Rio, PH-ICO
A. Lisbona, PH-ICO
E. Thebaud, PH-CHU

Chefs de projets

Dr. Sophie Fougeray, Pharm.D./Ph.D., Maître de conférences des universités, Faculté de Pharmacie
Projet : Optimisation d’un protocole combinant la radiothérapie et l’immunothérapie anti-OAcGD2 dans le gliobastome

Dr. Sophie Chiavassa, Ph.D., Physicien médical, Institut de Cancérologie de l’Ouest
Projet : Physique et Modèle d’irradiation du petit animal

Dr. Gregory Delpon, Ph.D., Physicien médical, Institut de Cancérologie de l’Ouest
Projet : Physique médical translationnelle

Dr. Stéphane Supiot, M.D./Ph.D., Radiothérapeute, Maître de conférences des universités,  Praticien hospitalier, Faculté de Médecine & Institut de Cancérologie de l’Ouest
Projet : impact du remodelage vasculaire radioinduit dans la réponse anti-tumorale

Dr. Stéphane Birklé, D.V.M./Ph.D., Professeur des universités, Faculté de Pharmacie
Projet : Immunothérapie anti-OAcGD2 contre le neuroblastome

Dr. François Paris, Ph.D., DR2 Inserm
Projet : Réponse paracrine des cellules endothéliales irradiées et

Principales publications

1. Desselle A, Chaumette T, Marie-Hélène Gaugler MH, Cochonneau D, Fleurence J, Dubois N, Hulin P, Aubry J, Birklé S, Paris F. Anti-Gb3 monoclonal antibody inhibits angiogenesis and tumor development. Plos One. (2012)

2. Supiot S., Paris F. Radiobiologie appliquée à l’endothélium. Cancer Radiother. (2012)

3. Almaghrabi MY, Supiot S, Paris F, Mahé MA, Rio E. Stereotactic Body Radiation Therapy for Abdominal Oligometastases: A biological and clinical review. Radiat Oncol. (2012)

4. Potiron V, Abderrhamani R, Giang E, Chiavassa S, Di Tomaso E, Maira S-M, Paris F, Supiot S. Radiosensitization of prostate cancer cells by the dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 under normoxic and hypoxic conditions. Radiother Oncol. (2013)

5. Oliver L, Hue E, Séry Q, Lafargue A, Pecqueur C, Paris F, Vallette FM. Differentiation Related Response to DNA Breaks in Human Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells. (2013)

6. Cochonneau D, Terme M, Michaud A, Dorvillius M, Gautier N, Frickeche J, Alvarez-Rueda N, Bougras G, Aubry J, Paris F, Birklé S. Cell cycle arrest and apoptosis induced by O-Acetyl-GD2-specific monoclonal antibody 8B6 inhibits tumor growth in vitro and in vivo. Cancer Letters. (2013)

7. Birklé S, Desselle A, Chaumette T, Gaugler M.H, Cochonneau D, Fleurence J, Dubois N, Hulin P, Aubry J, and Paris F. Inhibition of tumor angiogenesis by globotriaosyl ceramide Gb3 immunotargeting. Oncoimmunology. (2013)

8. Noblet C, Chiavassa S, Paris F, Supiot S, Lisbona A, Delpon G. Underestimation of dose delivery in preclinical irradiation due to scattering conditions. Phys Med. (2014)

9. Potiron VA, Abderrahmani R, Clément-Colmou K, Marionneau-Lambot S, Oullier T, Paris F, Supiot S. Improved functionality of the vasculature during conventionally fractionated radiation therapy of prostate cancer. PLoS One. (2013)

10. Corre I, Guilloneau M, Paris F. Membrane signaling induced by high doses of ionizing radiation in the endothelial compartment. Relevance in radiation toxicity. Int J Mol Sciences. (2013)

11. Terme M, Dorvillius M, Cochonneau D, Chaumette T, Xiao W, Diccianni MB, Barbet J, Yu AL, Paris F, Sorkin LS, Birklé S. Chimeric Antibody c.8B6 to O-Acetyl-GD2 Mediates the Same Efficient Anti-Neuroblastoma Effects as Therapeutic ch14.18 Antibody to GD2 without Antibody Induced Allodynia. PLoS One. (2014)

12. Mignard V, Lalier L Paris F, Vallette FM. Bioactive Lipids and the control of Bax/ Bak pro-apoptotic activity. Cell Death Disease,  (2014)

13. Brocard E, Oizel K, Lalier L, Pecqueur C, Paris F, Vallette FM, Oliver L. Radiation-induced PGE2 sustains human glioma cells growth and survival through EGF signaling. Oncotarget. (2015)

14. Noblet C, Chiavassa S, Smekens F, Sarrut D, Passal V, Suhard J, Lisbona A, Paris F, Delpon G. Validation of fast Monte Carlo dose calculation in small animal radiotherapy with EBT3 radiochromic films. Phys Med Biol. (2016)

15. Dubois N, Rio E, Ripoche E, Ferchaud-Rouche V, Gaugler MH, Campion L, Krempf M, Carrie C, Mahé M, Mirabel X, Paris F. Plasma ceramide, a real-time predictive marker of pulmonary and hepatic metastases response to stereotactic body radiation therapy combined with irinotecan. Radiother Oncol. (2016)

16. Silva V, Lafont F, Benhelli-Mokrani H, LeBreton M, Hulin P, Chabot T, Paris F, Sakanyan V, Fleury F. Rapid diminution in the level and activity of DNA-dependent protein kinase in cancer cells by a reactive nitro-benzoxadiazole compound. Int. J. Mol Sciences. (2016)

17. Guillonneau M, Paris F, Dutoit S, Estephan H, Bénéteau E, Huot J, Corre I. Oxidative stress disassembles the p38 /NPM/PP2a complex leading to the modulation of NPM-mediated signaling to DNA damage response. FASEB. (2016)

18. Fleurence, J, Cochonneau D, Fougeray S, Oliver L, Geraldo F, Dorvillus M, Loussouarn D, Vallette F, Paris F, Birkle S. Targeting and killing glioblastoma with monoclonal antibody to O-acetyl-GD2 ganglioside. Oncotarget. (2016)

19. Fadous-Khalifé MC, Aloulou N, Jalbout M, Hadchity J, Aftimos G, Paris F, Hadchity E. Krüppel-like factor 4: A new potential biomarker of lung cancer. Mol Clin Oncol. (2016)