Projets :

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération de cellules plasmocytaires, avec un taux d’incidence d’environ 5/100 000 en Europe. Ces dix dernières années, les options de traitement ont considérablement augmenté grâce à de nouveaux agents thérapeutiques qui, utilisés seuls ou en combinaison, ont le potentiel d’obtenir une meilleure réponse et un allongement de la survie. Malgré cela, le MM reste une maladie incurable, qui représente environ 20% des décès par tumeurs malignes hématologiques. Les événements génétiques conduisant à la transformation des plasmocytes sont complexes et partiellement compris. Au cours des cinq dernières années, nous avons exploré le génome de cellules de myélome provenant de patients à différents stades de la maladie.
Nos principales réalisations ont été (1) la caractérisation des anomalies chromosomiques récurrentes (à l’échelle du génome entier) et des mutations somatiques récurrentes (à l’échelle de l’exome) chez les patients, (2) la découverte de réarrangements chromosomiques massifs (chromothripsis) chez certains patients à risque, (3) la démonstration de l’évolution complexe des sous-populations de cellules cancéreuses chez un individu sous la pression de traitement aboutissant à une meilleure compréhension des mécanismes de résistance (4) une définition des patients à haut risque sur la base de paramètres génomiques, génétiques et biocliniques dans le contexte de nouveaux médicaments.
Bien que de nombreux types de lésions génétiques (translocations, délétions homozygotes, hétérozygotes, amplifications, mutations ponctuelles) aient été identifiés ces dix dernières années, ils n’expliquent pas complètement les mécanismes moléculaires de rechute et ne fournissent pas une classification pronostique suffisamment robuste pour mettre en œuvre une stratégie thérapeutique adaptée au risque. Nous émettons l’hypothèse que des modifications épigénétiques contribuent aussi au phénotype agressif des MM chimiorésistants et qu’il y a une influence mutuelle entre les altérations génétiques et les modifications épigénétiques. De même, les altérations génétiques dans les régions codantes n’expliquent pas à elles seules les processus oncogéniques qui façonnent le transcriptome des cellules malignes, il est par conséquent essentiel d’identifier et d’étudier les régions régulatrices altérées.
Notre effort de recherche pour les cinq prochaines années est de (1) poursuivre notre travail de génomique fonctionnelle en collaboration avec Dana Farber Cancer Institute, (2) étudier l’épigénome et notamment l’analyse de la variabilité inter- et intra-patients de la méthylation de l’ADN au diagnostic et à la progression, (3) cartographier et caractériser les régions cis-régulatrices modifiées par le remodelage de la chromatine au cours du développement de la maladie afin d’étudier les programmes transcriptionnels spécifiques responsables de l’oncogénèse et /ou de la progression tumorale, (4) de développer une approche computationnelle en biologie des systèmes pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour MM.
Notre but ultime est d’identifier et de caractériser les changements génétiques et épigénétiques promoteurs de tumeur chez les patients atteints de MM au cours du développement de leur maladie, afin de définir une thérapie adaptée au risque qui relie les variants génomiques et épigénomiques au phénotype clinique.

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Personnes :

Stéphane Minvielle, (PhD), DR1 CNRS
Aurélien Sérandour (PhD), MC Centrale Nantes / Chaire Inserm
Florence Magrangeas (PhD), Autre_Ch
Philippe Moreau (MD), PUPH CHU
Loïc Campion (MD), PH ICO
Catherine Guérin-Charbonnel, IE CHU/ICO
Wilfried Gouraud, IE ICO
Magali Devic, TR ICO
Elise Douillard, TR CHU
Nathalie Roi, TR CHU
Emilie Moranton, TR ICO
Jean-Baptiste Alberge, Doctorant
Victor Gaborit, Doctorant
Jennifer Rondineau, Doctorant
Benjamin Delaune, IE CHU
Amélie Chérubin, IE Inserm

 

Principales publications :

1) Bolli N, Biancon G, Moarii M, Gimondi S, Li Y, de Philippis C, Maura F, Sathiaseelan V, Tai YT, Mudie L, O’Meara S, Raine K, Teague JW, Butler AP, Carniti C, Gerstung M, Bagratuni T, Kastritis E, Dimopoulos M, Corradini P, Anderson K, Moreau P, Minvielle S, Campbell PJ, Papaemmanuil E, Avet-Loiseau H, Munshi NC. Analysis of the genomic landscape of multiple myeloma highlights novel prognostic markers and disease subgroups. Leukemia. 2017 Dec 6.

2) Miannay B, Minvielle S, Roux O, Drouin P, Avet-Loiseau H, Guérin-Charbonnel C, Gouraud W, Attal M, Facon T, Munshi NC, Moreau P, Campion L, Magrangeas F, Guziolowski C. Logic programming reveals alteration of key transcription factors in multiple myeloma. Sci Rep. 2017 Aug 23;7(1):9257.
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01611119v1

3) Sérandour AA, Avner S, Mahé EA, Madigou T, Guibert S, Weber M, Salbert G. Single-CpG resolution mapping of 5-hydroxymethylcytosine by chemical labeling and exonuclease digestion identifies evolutionarily unconserved CpGs as TET targets. Genome Biol. 2016 Mar 29;17:56.
http://www.hal.inserm.fr/hal-01298009v1

4) Magrangeas F, Kuiper R, Avet-Loiseau H, Gouraud W, Guérin-Charbonnel C, Ferrer L, Aussem A, Elghazel H, Suhard J, Der Sakissian H, Attal M, Munshi NC, Sonneveld P, Dumontet C, Moreau P, van Duin M, Campion L, Minvielle S. A Genome-Wide Association Study Identifies a Novel Locus for Bortezomib-Induced Peripheral Neuropathy in European Patients with Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 22:4350-4355, 2016.
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01313506

5) Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Gouraud W, Lodé L, Decaux O, Godmer P, Garderet L, Voillat L, Facon T, Stoppa AM, Marit G, Hulin C, Casassus P, Tiab M, Voog E, Randriamalala E, Anderson KC, Moreau P, Munshi NC, Minvielle S. Minor clone provides a reservoir for relapse in multiple myeloma. Leukemia, 27:473-481, 2013.

6) Magrangeas F, Avet-Loiseau H, Munshi NC, Minvielle S. Chromothripsis identifies a rare and aggressive entity among newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood, 118:67567-67568, 2011.

7) Avet-Loiseau H, Magrangeas F, Moreau P, Attal M, Facon T, Anderson KC, Harousseau JL, Munshi NC, Minvielle S. Molecular heterogeneity of multiple myeloma: pathogenesis, prognosis, and therapeutic implications. J Clin Oncol., 29:1893-1897, 2011.

8) Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, Charbonnel C, Gouraud W, Harousseau JL, Attal M, Marit G, Mathiot C, Facon T, Moreau P, Anderson K, Campion L, Munshi N, and Minvielle S. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol., 27:4585-90, 2009.

Financements principaux :

INCa-DGOS
Chaire INSERM / ECN
Ligue contre le cancer
Fondation Française pour la Recherche contre le Myélome et les Gammapathies monoclonales
Intergroupe Francophone du Myélome
International Myeloma Foundation

Equipe 11

Contact

  • Stéphane Minvielle
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • CRCINA, INSERM UMR1232,CNRS ERL6001 - IRS-UN 8 Quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes Cedex 1
  • 33 2 28 08 03 70
  • stephane.minvielle@chu-nantes.fr