Projets :

Sur la base de notre intérêt pour les mécanismes moléculaires piratés dans les tumeurs et permettant aux cellules tumorales de survivre, de s’adapter et de modifier leur environnement, nos recherches explorent les voies de signalisation impliquées dans la dépendance non-oncogénique et la perte d’homéostasie vasculaire.

Notre programme de recherche s’articule autour de quatre grands axes :

1. signalisation dans l’endothélium vasculaire :
La réseau vasculaire régule finement les échanges de fluides, cellules et nutriments entre le compartiment sanguin et les tissus irrigués. Dans de nombreuses conditions pathologiques, l’intégrité du mur vasculaire est compromise et l’augmentation de perméabilité initie la néo-angiogenèse et contribue à des dysfonctionnements vasculaires, tes que la faible perfusion, l’inflammation périvasculaire, l’augmentation de la pression interstitielle et la formation d’œdème. Dans ce contexte, nous étudions les mécanismes de signalisation impliqués dans la perte de l’intégrité de la barrière vasculaire.

2. signalisation dans les lymphocytes et les lymphomes :
Les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL, Diffuse large B-cell lymphoma) représentent le type de lymphomes le plus fréquemment diagnostiqué chez l’Homme. Le sous-type activé (ABC) des DLBCL se caractérise par une activation aberrante de la voie de signalisation NF-KappaB qui dépend du complexe CARMA1-BCL10-MALT1 (complexe CBM) normalement mis en place lors de l’engagement des récepteurs antigéniques. Notre équipe déploie des approches protéomiques et génomiques pour identifier de nouveaux régulateurs du complexe CBM et ainsi caractériser des cibles potentiellement pertinentes pour le développement de traitements cliniques.

3. communication et signalisation vasculaires dans les tumeurs cérébrales :
Le glioblastome est une des formes les plus létales de tumeur cérébrale adulte, avec une survie médiane de 15 mois. Ces tumeurs renferment une sous-population de cellules de types souches (GSCs), qui constitueraient un réservoir autonome, capable d’initier, maintenir et renouveler la tumeur. A l’instar des cellules souches embryonnaires et adultes du système nerveux central, les GSCs résident dans une niche principalement orchestrée par une unité vasculaire, où l’endothélium crée aussi un microenvironnement de protection. Ce sont ces interactions réciproques  et les modes de signalisation entre GSCs et endothélium que nous étudions.

4. signalisation et modifications post-traductionnelles par ubiquitination :
Le LUBAC (Linear Ubiquitin Assembly Complex) est un complexe récemment mis à jour, qui modifie la fonction de protéines en les décorant de chaînes d’ubiquitine. Cette signalisation exerce notamment un rôle central dans la mise en place des réponses immunes innées et adaptatives. Notre groupe recherche l’impact des modifications post-traductionnelles des sous-unités du LUBAC.

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Personnes :

Julie Gavard, Chef d’équipe
Nicolas Bidère, Chercheur, Chef de projet
Kilian Trillet, Ingénieur
Gwennan André-Grégoire, post-doc
Carolina Nicolau, post-doc
An Thys, post-doc
Tiphaine Douanne, doctorant
Andressa Duarte, doctorant
Kathryn Jacobs, doctorant
Audrey Gayraud, M2
Quentin Roux, M2

Publications principales :

Harford-Wright E, Andre-Gregoire G, Jacobs KA, Treps L, Le Gonidec S, Leclair HM, Gonzalez-Diest S, Roux Q, Guillonneau F, Loussouarn D, Oliver L, Vallette FM, Foufelle F, Valet P, Davenport AP, Glen RC, Bidere N, Gavard J. Pharmacological targeting of apelin impairs glioblastoma growth. Brain. 2017; 140(11): 2939-54. http://www.hal.inserm.fr/inserm-01611131v1
Treps L, Perret R, Edmond S, Ricard D, Gavard J. Glioblastoma stem-like cells secrete the pro-angiogenic VEGF-A factor in extracellular vesicles. J Extracell Ves. 2017; 1(6). http://www.hal.inserm.fr/inserm-01573268v1
Jacobs KA, Harford-Wright E, Gavard J. Neutralizing gp130 interferes with endothelial-mediated effects on glioblastoma stem-like cells. Cell Death Diff. 2017; 24(2): 384. http://www.hal.inserm.fr/inserm-01444543v1
Harford-Wright E, Bidere N, Gavard J. β-escin selectively targets glioblastoma-initiating cell identity to reduce cell viability. Oncotarget. 2016; 7(41): 66865-79. http://www.hal.inserm.fr/inserm-01385219
Douanne T, Gavard J, Bidère N. The paracaspase MALT1 cleaves the LUBAC subunit HOIL1 during antigen receptor signaling. J Cell Sci. 2016; 129(9): 1775-80. http://www.hal.inserm.fr/inserm-01311283
Treps L, Edmond S, Harford-Wright E, Galan-Moya EM, Schmitt A, Azzi S, Citerne A, Bidere N, Ricard D, Gavard J. Extracellular vesicle-transported Semaphorin3A promotes vascular permeability in glioblastoma. Oncogene. 2016; 35, 2615-23. http://www.hal.inserm.fr/inserm-01406334v1
Dubois SM, Alexia C, Wu Y, Leclair HM, Leveau C, Schol E, Fest T, Tarte K, Chen Z, Gavard J, Bidere N. A catalytic-independent role for the LUBAC in NF-κB activation upon antigen receptor engagement and in lymphoma cells. Blood. 2014; 123(14): 2199-203.
Azzi S, Smith SS, Dwyer J, Leclair HM, Alexia C, Hebda JK, Dupin N, Bidere N, Gavard J. YGLF motif in the Kaposi Sarcoma Herpes Virus G protein coupled receptor adjusts NF-κB activation and paracrine actions. Oncogene. 2014; 33(49): 5609-18.
Alexia C, Poalas K, Carvalho G, Zermili N, Dwyer J, Dubois SM, Hatchi EM, Cordeiro N, Smith SS, Castanier C, Le Guelte A, Wan L, Kang Y, Vazquez A, Gavard J, Arnoult D, Bidere N. The endoplasmic reticulum acts as a platform for ubiquitylated components of Nuclear Factor-κB signaling. Sci Signal. 2013; 6: ra79.
Le Guelte A, Galan-Moya EM, Dwyer J, Treps L, Kettler G, Hebda JK, Dubois S, Auffray C, Chneiweiss H, Bidere N, Gavard J. Semaphorin 3A elevates endothelial cell permeability through PP2A inactivation. J Cell Sci. 2012; 125: 4137-46.
Galan-Moya EM, Le Guelte A, Lima Fernandes E, Thirant C, Dwyer J, Bidere N, Couraud PO, Scott MG, Junier MP, Chneiweiss H, Gavard J. Secreted factors from brain endothelial cells maintain glioblastoma stem-like cell expansion through the mTOR pathway. EMBO Rep. 2011; 12(5): 470-6.

Financements principaux :

Fondation ARC pour la Recherche contre le Cancer
Ligue Nationale contre le Cancer
Nantes Métropole
Région Pays-de-la-Loire

Equipe 15

Contact

  • Julie Gavard
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes - 8 quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes cedex 1
  • 02 28 08 03 27
  • julie.gavard@inserm.fr