Projets de recherche
La plasticité phénotypique inhérente aux cancers épithéliaux leur permet de s’adapter à diverses conditions de stress. Ces facultés d’adaptation contribuent à la progression tumorale et aux échecs thérapeutiques mais elles peuvent constituer une vulnérabilité per se. Parce que les tumeurs subissent des stress nombreux, variés et hétérogènes, le succès de stratégies prenant pour cible cette adaptabilité dépend toutefois de notre capacité à identifier des évènements moléculaires qui sont à la confluence de diverses voies de réponse au dommage cellulaire, et qui sont manipulables pharmacologiquement.
Le contrôle exercé sur l’intégrité mitochondriale par les protéines de la famille BCL-2 remplit ce double critère. Nos travaux récents ont permis de montrer que certains cancers (du sein en particulier) présentent un phénotype de fragilité mitochondriale associé à une “dépendance à BCL-2”. Nous avons décrit certains des motifs structurels sur lesquels repose ce phénotype de stress latent. Nous avons établi des liens entre ce phénotype et les voies de suppression tumorale pRb et p53, la thérapie anti-mitotique, certaines voies de signalisation oncogéniques cellulaires (dont la voie RAS) et certains contextes tumoraux. Nos travaux actuels portent sur les points suivants :
– nous étudions comment les protéines de la famile de BCL-2 constituent un réseau « anisotrope », constitué d’interactions intracellulaires qui ne sont équivalentes ni dans leur fonction, leur localisation, leur durée de vie ou leur sensibilité aux stimulations. Nous étudions en particulier le rôle clé des membranes subcellulaires, où résident ces protéines, dans la dynamique de ces interactions.
– l’étude de ce réseau-senseur et de son impact sur le comportement cellulaire nous permet d’explorer les processus intrinsèques et extrinsèques par lesquels les cellules cancéreuses répondent et s’adaptent au stress, individuellement et/ou collectivement.
– nous étudions les influences réciproques entre ces mécanismes d’adaptation, les communications entre cellules cancéreuses et cellules du microenvironement, et la progression tumorale.
Nos approches allient études en cellule entière, analyses « à la cellule près » de systèmes multicellulaires, développement de modèles animaux pertinent et pathologie comparée.
En résumé, notre travail s’inscrit dans une problématique de choix thérapeutique et de médecine de précision. Il tend à comprendre comment et quand les traitements courants influencent le réseau BCL-2, à définir comment cibler plus directement ce réseau et à identifier des témoins de réponse.
Personnes
Philippe Juin, DR INSERM, HDR
Sophie Barillé-Nion, CR INSERM, HDR
Laurent Maillet, CR INSERM, HDR
Frédérique Souazé, CR INSERM, HDR
Fabien Gautier, CR ICO
Magali Le Breton, MCU
Vincent Guen, CR INSERM
Sabine Sévère, IR, ONIRIS
Floriane Briand, AI, INSERM
Aurélie Fétiveau, Tech
Julie Roul, Tech
Lisa Nocquet, PhD Student
Nina-Maya Belaid, PhD Student
Thomas Bonneaud, PhD Student
Margot Lavy, PhD Student
Alison Dumont, Phd Student
Equipe médicale associée
Mario Campone, PU-PH ICO
Pascal Jézéquel, PH ICO
Jean-Sébastien Frénel, PH ICO
O. Kerdraon, PH ICO
N. Friquet, AI CDI ICO
Equipe ONIRIS associée
J. Abadie, MC ONIRIS
F. Nguyen, MC ONIRIS
Publications principales
Lohard S, Bourgeois N, Maillet L, Gautier F, Fétiveau A, Lasla H, Nguyen F, Vuillier C, Dumont A, Moreau-Aubry A, Frapin M, David L, Loussouarn D, Kerdraon O, Campone M, Jézéquel P, Juin PP, Barillé-Nion S. STING-dependent paracriny shapes apoptotic priming of breast tumors in response to anti-mitotic treatment. Nature Communications. 2020
https://hal.archives-ouvertes.fr/inserm-02448103v1
Louault K, Bonneaud TL, Séveno C, Gomez-Bougie P, Nguyen F, Gautier F, Bourgeois N, Loussouarn D, Kerdraon O, Barillé-Nion S, Jézéquel P, Campone M, Amiot M, Juin PP, Souazé F. Interactions between cancer-associated fibroblasts and tumor cells promote MCL-1 dependency in estrogen receptor-positive breast cancers. Oncogene. 2019
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01991165v1
Vuillier C, Lohard S, Allègre J, Kayaci C, King LE, Barillé-Nion S, Braun F, Gautier F, Dubrez L, Gilmore A, Juin PP, Maillet L. E2F1 interacts with BCL-xL and regulates its subcellular localization dynamics to trigger cell death. Embo Report (2017).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01628330v1
Carné Trécesson S, Souazé F, Basseville A, Bernard AC, Pécot J, Lopez J, Bessou M, Sarosiek KA, Letai A, Barillé-Nion S, Valo I, Coqueret O, Guette C, Campone M, Gautier F, Juin PP. BCL-XL directly modulates RAS signalling to favour cancer cell stemness. Nat Commun (2017).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01669957v1
Pécot J, Maillet L, Le Pen J, Vuillier C, Trécesson SC, Fétiveau A, Sarosiek KA, Bock FJ, Braun F, Letai A, Tait SW, Gautier F, Juin PP. Tight Sequestration of BH3 Proteins by BCL-xL at Subcellular Membranes Contributes to Apoptotic Resistance. Cell Rep (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01416194
Le Pen J, Maillet L, Sarosiek K, Vuillier C, Gautier F, Montessuit S, Martinou JC, Letaï A, Braun F, Juin P. Constitutive p53 heightens mitochondrial apoptotic priming and favors cell death induction by BH3 mimetic inhibitors of BCL-xL. CDDis (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01333971
Véquaud E, Desplanques G, Jézéquel P, Juin P, Barillé-Nion S. Survivin contributes to DNA repair by homologous recombination in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01273318
Véquaud E, Séveno C, Loussouarn D, Engelhart L, Campone M, Juin P, Barillé-Nion S. YM155 potently triggers cell death in breast cancer cells through an autophagy-NF-kB network. Oncotarget (2015)
Bah N, Maillet L, Ryan J, Dubreil S, Gautier F, Letai A, Juin P, Barillé-Nion S. Bcl-xL controls a switch between cell death modes during mitotic arrest. Cell Death Disease. (2014)
Juin P, Geneste O, Gautier F, Depil S, Campone M. Decoding and unlocking the BCL-2 dependency of cancer cells. Nat Rev Cancer. (2013)
Bertin-Ciftci J, Barré B, Le Pen J, Maillet L, Couriaud C, Juin P, Braun F. pRb/E2F-1-mediated caspase-dependent induction of Noxa amplifies the apoptotic effects of the Bcl-2/Bcl-xL inhibitor ABT-737. Cell Death Differ. (2013)
Braun F, de Carné Trécesson S, Bertin-Ciftci J, Juin P. Protect and serve: Bcl-2 proteins as guardians and rulers of cancer cell survival. Cell Cycle. (2013)
Séveno C, Loussouarn D, Bréchet S, Campone M, Juin P, Barillé-Nion S. γ-Secretase inhibition promotes cell death, Noxa upregulation, and sensitization to BH3 mimetic ABT-737 in human breast cancer cells. Breast Cancer Res. (2012)
Financements principaux
SIRIC ILIAD
Ligue contre le Cancer 44
Ligue contre le Cancer Grand-Ouest
Cancéropole Grand-Ouest
Association de Recherche contre le Cancer
Fondation de France
Région Pays de la Loire
ANR
INCA
Thèses soutenues
Steven Lohard « Propagation d’un signal pro-apoptotique paracrine via la voie cGAS/STING lors des chimiothérapies antimitotiques ». Mai 2019. Direction Sophie Barillé-Nion
Kevin Louault « Influence des fibroblastes associés au cancer (CAFs) sur la résistance à l’apoptose des cancers du sein ». Décembre 2018. Direction Frédérique Souazé et Philippe Juin.
Céline Vuillier « Régulation de l’apoptose mitochondriale par E2F1 ». Décembre 2016. Direction Laurent Maillet
Jessie Pécot « Dépendance des cellules cancéreuses à BclxL ». Octobre 2015. Direction Philippe Juin et Fabien Gautier
Eloise Véquaud « Etude de la réponse des cellules cancéreuses mammaires au ciblage de la Survivine par ARN interférence et inhibition pharmacologique : mise en évidence d’une régulation de la recombinaison homologue par la survivine ». Décembre 2014. Direction Sophie Barillé-Nion
Janic Lepen « Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l’induction de la mort cellulaire en réponse à l’inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 ». Décembre 2014. Direction Frédérique Braun et Laurent Maillet
Nourdine Bah « Contrôle du déclenchement de l’apoptose pendant l’arrêt mitotique par l’homologue de Bcl-2, Bcl-xL ». Décembre 2013. Direction Sophie Barillé-Nion
Joséphine Bertin « Impact des voies pRb/E2F1 et p53 dans la réponse à l’ABT-737 dans les cellules cancéreuses ». Novembre 2011. Direction Frédérique Braun et Philippe Juin
Proposition de stages M2 2021-2022
Rôle de MCL-1 dans le phénotype myofibroblastique et le potentiel pro-invasif des fibroblastes associés au cancer du sein
Contact : Frédérique SOUAZE
([email protected])
Influence de l’irradiation post-chirurgicale sur les fibroblastes péritumoraux dans le cancer du sein
Contact : Frédérique SOUAZE
([email protected])
Etude structure-fonction des complexes multiprotéiques de BCL-xL dans les cellules tumorales
Contact : Laurent Maillet
([email protected])
Plasticité épithéliale et ciliogénèse primaire dans l’induction de la résistance thérapeutique des cancers du sein
Contact : Vincent Guen
([email protected])
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