Projets de recherche

Les cancers épithéliaux présentent une plasticité inhérente qui leur permet de s’adapter à diverses conditions de stress. Ces facultés d’adaptation contribuent à la progression tumorale et aux échecs thérapeutiques tout en réprésentant une vulnérabilité. Parce que les tumeurs subissent des stress nombreux, variés et hétérogènes, le succès de stratégies prenant pour cible cette adaptation dépend de notre capacité à identifier des évènements moléculaires qui sont à la confluence de diverses voies de réponse au dommage cellulaire, et qui sont manipulables pharmacologiquement.

La voie mitochondriale de l’apoptose, que régule les protéines de la famille BCL-2 remplissent ces critères. Nos travaux récents ont montré que certains cancers (du sein en particulier) présentent un phénotype de “dépendance à BCL-2”. Nous avons décrit certains des motifs structurels sur lesquel repose ce phénotype de stress latent. Nous avons établi des liens entre ce phénotype et les voies de suppression tumorale pRb et p53, la thérapie anti-mitoitique, certaines voies de signalisation oncogéniques cellulaires et certains contextes tumroaux. Nos travaux actuels étudient :
– comment les protéines de la famile de BCL-2 constituent un réseau dynamique d’interactions moléculaires en réponse aux stress cellulaires
– comment et par quelles voies les cellules cancéreuses s’adaptent au stress, individuellement et collectivement, en utilisant des paradigmes expérimentaux qui intégrent l’influence du microenvironnement
– l’influence de ces mécansimes d’adapatation sur l’évolution tumorale.

Notre travail s’inscrit dans une problématique de choix thérapeutique et de médecine de précision. Il tend à comprendre comment et quand les traitements courants influencent le réseau BCL-2, à définir comment cibler plus directement ce réseau et à identifier des témoins de réponse. Nos approches allient études en cellule entière, systèmes multicellulaires, modèles animaux et pathologie comparée.

Personnes

Philippe Juin, DR INSERM
Sophie Barillé-Nion, CR INSERM
Laurent Maillet, CR INSERM
Fabien Gautier, CR ICO
Frédérique Souazé, CR INSERM
Magali Le Breton, MCU
Sabine Sévère, IR, ONIRIS
Agnès Basseville, Post-doctorante
Jean-Sébastien Frénel, MD, PhD student
Steven Lohard, PharmD, PhD Student
Kevin Louault, PhD Student
Nathalie Bourgeois, IE, CDD
Aurélie Fétiveau, Tech, Univ. Nantes
Leyla Ameur, M2R
Thomas Bonneaud, M2R
Cyrielle Bouchez, MD, M2R
Jonathan Chapron, M2R
Mélody Riaud, M2R
Victor Simmet, M2R

Equipe médicale associée :
Mario Campone, PU-PH ICO
Pascal Jézéquel, PH ICO
Olivier Kerdraon, PH ICO
Nadège Friquet, tech ICO
Delphine Loussouarn, PH CHU

Equipe vétérinaire associée
Jérôme Abadie, MC ONIRIS
Frédérique N’Guyen, MC ONIRIS

Publications principales

Pécot J, Maillet L, Le Pen J, Vuillier C, Trécesson SC, Fétiveau A, Sarosiek KA, Bock FJ, Braun F, Letai A, Tait SW, Gautier F, Juin PP. Tight Sequestration of BH3 Proteins by BCL-xL at Subcellular Membranes Contributes to Apoptotic Resistance. Cell Rep. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01416194
Le Pen J, Maillet L, Sarosiek K, Vuillier C, Gautier F, Montessuit S, Martinou JC, Letaï A, Braun F, Juin P. Constitutive p53 heightens mitochondrial apoptotic priming and favors cell death induction by BH3 mimetic inhibitors of BCL-xL. CDDis (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01333971
Véquaud E, Desplanques G, Jézéquel P, Juin P, Barillé-Nion S. Survivin contributes to DNA repair by homologous recombination in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01273318
Véquaud E, Séveno C, Loussouarn D, Engelhart L, Campone M, Juin P, Barillé-Nion S. YM155 potently triggers cell death in breast cancer cells through an autophagy-NF-kB network. Oncotarget (2015)
Bah N, Maillet L, Ryan J, Dubreil S, Gautier F, Letai A, Juin P, Barillé-Nion S. Bcl-xL controls a switch between cell death modes during mitotic arrest. Cell Death Disease. (2014)
Juin P, Geneste O, Gautier F, Depil S, Campone M. Decoding and unlocking the BCL-2 dependency of cancer cells. Nat Rev Cancer. (2013)
Bertin-Ciftci J, Barré B, Le Pen J, Maillet L, Couriaud C, Juin P, Braun F. pRb/E2F-1-mediated caspase-dependent induction of Noxa amplifies the apoptotic effects of the Bcl-2/Bcl-xL inhibitor ABT-737. Cell Death Differ. (2013)
Braun F, de Carné Trécesson S, Bertin-Ciftci J, Juin P. Protect and serve: Bcl-2 proteins as guardians and rulers of cancer cell survival. Cell Cycle. (2013)
Séveno C, Loussouarn D, Bréchet S, Campone M, Juin P, Barillé-Nion S. γ-Secretase inhibition promotes cell death, Noxa upregulation, and sensitization to BH3 mimetic ABT-737 in human breast cancer cells. Breast Cancer Res. (2012)

Financements principaux

Ligue contre le Cancer 44
Ligue contre le Cancer Grand-Ouest
Cancéropole Grand-Ouest
Association de Recherche contre le Cancer
Fondation de France
Région Pays de la Loire
ANR
INCA

Thèses soutenues

Céline Vuillier « Régulation de l’apoptose mitochondriale par E2F1 ». Décembre 2016. Direction Laurent Maillet

Jessie Pécot « Dépendance des cellules cancéreuses à BclxL ». Octobre 2015. Direction Philippe Juin et Fabien Gautier

Eloise Véquaud « Etude de la réponse des cellules cancéreuses mammaires au ciblage de la Survivine par ARN interférence et inhibition pharmacologique : mise en évidence d’une régulation de la recombinaison homologue par la survivine ». Décembre 2014. Direction Sophie Barillé-Nion

Janic Lepen « Implication des voies de suppression tumorale p53 et E2F1 dans l’induction de la mort cellulaire en réponse à l’inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 ». Décembre 2014. Direction Frédérique Braun et Laurent Maillet

Nourdine Bah « Contrôle du déclenchement de l’apoptose pendant l’arrêt mitotique par l’homologue de Bcl-2, Bcl-xL ». Décembre 2013. Direction Sophie Barillé-Nion

Joséphine Bertin « Impact des voies pRb/E2F1 et p53 dans la réponse à l’ABT-737 dans les cellules cancéreuses ». Novembre 2011. Direction Frédérique Braun et Philippe Juin

Equipe 8

Contact

  • Philippe P. Juin
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes - 8 quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes cedex 1
  • 02 28 08 02 90
  • philippe.juin@inserm.fr