Objectifs de l’équipe

Notre équipe travaille au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers thoraciques, notamment le mésothéliome malin et les cancers du poumon. Ces nouveaux traitements ont pour but principal de moduler le microenvironnement tumoral, en particulier sa composante immunitaire. Nous développons par ailleurs des projets plus fondamentaux qui visent à mieux appréhender nos cancers d’intérêt.

Projets de recherche

La mort cellulaire immunogène se caractérise par la libération de signaux de danger qui stimulent les cellules du système immunitaire afin que celles-ci participent à l’activité thérapeutique. Plusieurs études cliniques ont montré que certains types de traitements anti-tumoraux tels que des chimiothérapies ou des virus dits « oncolytiques » sont ainsi capables de déclencher des réponses immunitaires spécifiques, après l’induction de la mort immunogène des cellules tumorales, en induisant notamment l’activation de cellules dendritiques et de lymphocytes T qui exercent des rôles centraux pour l’immunité anti-tumorale.
Notre équipe développe des thérapies novatrices qui exploitent cette induction de mort cellulaire immunogène pour améliorer le traitement de cancers connus pour être réfractaires aux thérapies conventionnelles, en particulier le mésothéliome pleural malin, cancer lié à l’exposition à l’amiante. Deux approches principales sont ainsi actuellement en développement dans notre laboratoire : les médicaments épigénétiques et la virothérapie anti-tumorale.

La première approche traite de l’identification, de la vectorisation et de l’utilisation de nouveaux médicaments épigénétiques. Ces agents sont à la fois capables de tuer les cellules tumorales et de corriger dans ces cellules des changements dans la méthylation de l’ADN ou l’acétylation des histones. Nos résultats montrent que ces molécules, développées en collaboration avec le Dr P. Bertrand (CNRS, Poitiers), ont, en plus de leurs activités cytotoxiques, des propriétés immunologiques intéressantes telles que la capacité à induire l’expression de nouveaux antigènes par les cellules tumorales. Avec le Pr Elena Ishow (Université de Nantes), nous travaillons aussi au développement de systèmes de transport par nanoassemblages de ces agents afin de les amener directement au sein de la tumeur et d’augmenter leur efficacité tout en diminuant leurs effets secondaires.

La seconde approche consiste en l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire de virus capables de cibler spécifiquement les cellules tumorales sans toucher aux cellules saines. Nos travaux se concentrent sur l’utilisation d’une souche vaccinale du virus de la rougeole produite par l’équipe du Dr F. Tangy (Institut Pasteur, Paris) dont nous avons démontré les propriétés anti-tumorales contre le mésothéliome, le mélanome et les adénocarcinomes pulmonaires et colorectaux. L’infection de ces différents types de cellules tumorales induit leur mort de façon immunogène et permet l’activation de plusieurs populations immunitaires, notamment des cellules dendritiques myéloïdes et plasmacytoïdes qui sont capables d’activer des réponses T cytotoxiques par présentation croisée d’antigènes tumoraux. Nos travaux récents s’intéressent d’une part aux mécanismes qui régissent la sensibilité ou la résistance des cellules tumorales à ce virus et notamment au rôle de la voie Interféron de type I, et d’autre part à la modification des virus oncolytiques afin de reprogrammer à la demande le miroenvironnement tumoral immunosuppresseur.

Nous travaillons enfin à mieux comprendre la biologie du mésothéliome. Nous avons constitué une collection d’échantillons biologiques issus de patients qui nous permet de mener ce travail. Dans ce cadre, nous essayons notamment d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques pour le mésothéliome, dont le plus récent, CCL2, est impliqué dans le recrutement de cellules immunitaires appelées macrophages de type M2 qui favorisent le développement tumoral et la résistance aux traitements.

Ces différents aspects ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblées contre le mésothéliome et les autres types de cancers agressifs.

Personnes

Marc Grégoire, DR INSERM

Christophe Blanquart, CR,CNRS
Nicolas Boisgerault, CR INSERM
Jean-François Fonteneau, CR INSERM
Delphine Fradin, CR INSERM

Jaafar Bennouna, PU-PH CHU Nantes
Laurent Cellerin, PH CHU Nantes
Anne-Laure Chéné, AHU CHU Nantes
Christine Sagan, PH CHU Nantes
Pauline Hulo, Année Recherche

Virginie Dehame, TR CDI CHU Nantes
Sophie Deshayes, TR CNRS

Pierre Autin, Doctorant
Tina Briolay, Doctorante
Marion Grard, Doctorante
Margot Lavy, Doctorante
Thomas Ogor, Doctorant (Mission)
Tacien Petithomme, Doctorant

Publications principales

– Smeele P, d’Almeida SM, Meiller C, Chéné AL, Liddell C, Cellerin L, Montagne F, Deshayes S, Benziane S, Copin MC, Hofman P, Le Pimpec-Barthes F, Porte H, Scherpereel A, Grégoire M, Jean D, Blanquart B. Brain-derived neurotrophic factor, a new soluble biomarker for malignant pleural mesothelioma involved in angiogenesis. Molecular Cancer (2018) : HAL INSERM 01904612

Delaunay T, Violland M, Boisgerault N, Dutoit S, Vignard V, Münz C, Gannage M, Dréno B, Vaivode K, Pjanova D, Labarrière N, Wang Y, Chiocca E, Le Boeuf F, Bell J, Erbs P, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Oncolytic viruses sensitize human tumor cells for NY-ESO-1 tumor antigen recognition by CD4+ effector T cells. OncoImmunology (2018) : HAL INSERM 01644345

Allagui F, Achard C, Panterne C, Combredet C, Labarrière N, Dréno B, Elgaaied AB, Pouliquen D, Tangy F, Fonteneau JF, Grégoire M, Boisgerault N. Modulation of the Type I Interferon Response Defines the Sensitivity of Human Melanoma Cells to Oncolytic Measles Virus. Current Gene Therapy (2017) : HAL INSERM 01480242

Achard C, Guillerme JB, Bruni D, Boisgerault N, Combredet C, Tangy F, Jouvenet N, Grégoire M, Fonteneau JF. Oncolytic measles virus induces Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated cytotoxicity by human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. Oncoimmunology (2017) : HAL INSERM 01480165

Chéné AL, d’Almeida S, Blondy T, Tabiasco J, Deshayes S, Fonteneau JF, Cellerin L, Delneste Y, Grégoire M, Blanquart C. Pleural Effusions from Patients with Mesothelioma Induce Recruitment of Monocytes and Their Differentiation into M2 Macrophages. Journal of Thoracic Oncology (2016) : HAL INSERM 01386814

Fonteneau JF, Brilot F, Münz C, Gannagé M. The Tumor Antigen NY-ESO-1 Mediates Direct Recognition of Melanoma Cells by CD4+ T Cells after Intercellular Antigen Transfer. The Journal of Immunology (2016) : HAL INSERM 01285160

Roulois D, Deshayes S, Guilly MN, Nader JS, Liddell C, Robard M, Hulin P, Ouacher A, Le Martelot V, Fonteneau JF, Grégoire M, Blanquart C, Pouliquen DL. Characterization of preneoplastic and neoplastic rat mesothelial cell lines: the involvement of TETs, DNMTs, and 5-hydroxymethylcytosine. Oncotarget (2016) : HAL INSERM 01306838

– El Bahhaj F, Denis I, Pichavant L, Delatouche R, Collette F, Linot C, Pouliquen D, Grégoire M, Héroguez V, Blanquart C, Bertrand P. Histone Deacetylase Inhibitors Delivery using Nanoparticles with Intrinsic Passive Tumor Targeting Properties for Tumor Therapy. Theranostics (2016) : HAL INSERM 01299450

Achard C, Boisgerault N, Delaunay T, Roulois D, Nedellec S, Royer PJ, Pain M, Combredet C, Mesel-Lemoine M, Cellerin L, Magnan A, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Sensitivity of human pleural mesothelioma to oncolytic measles virus depends on defects of the type I interferon response. Oncotarget (2015) : HAL INSERM 01285131

Boisgerault N, Guillerme JB, Pouliquen D, Mesel-Lemoine M, Achard C, Combredet C, Fonteneau JF, Tangy F, Grégoire M. Natural oncolytic activity of live-attenuated measles virus against human lung and colorectal adenocarcinomas. Biomed Research International (2013)

Gueugnon F, Denis I, Pouliquen D, Collette F, Delatouche R, Héroguez V, Grégoire M, Bertrand P, Blanquart C. Nanoparticles produced by ring-opening metathesis polymerization using norbornenyl-poly(ethylene oxide) as a ligand-free generic platform for highly selective in vivo tumor targeting. Biomacromolecules (2013)

Guillerme JB, Boisgerault N, Roulois D, Ménager J, Combredet C, Tangy F, Fonteneau JF, Grégoire M. Measles virus vaccine-infected tumor cells induce tumor antigen cross-presentation by human plasmacytoid dendritic cells. Clinical Cancer Research (2013)

Blanquart C, Gueugnon F, Nguyen JM, Roulois D, Cellerin L, Sagan C, Perigaud C, Scherpereel A, Gregoire M. CCL2, galectin-3, and SMRP combination improves the diagnosis of mesothelioma in pleural effusions. Journal of Thoracic Oncology (2012)

Leclercq S, Gueugnon F, Boutin B, Guillot F, Blanquart C, Rogel A, Padieu M, Pouliquen D, Fonteneau JF, Grégoire M. A 5-aza-2′-deoxycytidine/valproate combination induces cytotoxic T-cell response against mesothelioma. European Respiratory Journal (2011)

Principaux financeurs

– Agence Nationale de la Recherche (ANR)
– La Ligue Contre le Cancer
– Cancéropôle Grand Ouest (CGO)
– Région Pays de la Loire
– Université de Nantes

Equipe 4

Contact

  • Marc Grégoire
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes - 8 quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes cedex 1
  • 02 28 08 02 37
  • marc.gregoire@univ-nantes.fr