Objectifs de l’équipe

Nos différents projets ont comme objectif commun de développer des stratégies thérapeutiques innovantes contre des cancers agressifs, notamment le mésothéliome pleural malin, en combinant la cytotoxicité directe de ces traitements et l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales spécifiques.

Projets de recherche

Depuis de nombreuses années, notre groupe s’est spécialisé dans l’étude de la mort des cellules cancéreuses induite par les thérapies anti-tumorales. La mort cellulaire immunogène se caractérise par la libération de signaux de danger qui stimulent les cellules du système immunitaire afin qu’elles participent à l’activité thérapeutique. Plusieurs études cliniques ont montré que certains types de traitements anti-tumoraux tels que des chimiothérapies ou des virus dits « oncolytiques » sont ainsi capables de déclencher des réponses immunitaires spécifiques, après l’induction de la mort immunogène des cellules tumorales, en induisant notamment l’activation de cellules dendritiques et de lymphocytes T qui ont des rôles centraux dans l’immunité.
Notre équipe possède une expertise dans le développement de thérapies novatrices qui exploitent l’induction de la mort cellulaire immunogène pour améliorer le traitement de cancers connus pour être réfractaires aux thérapies conventionnelles, en particulier le mésothéliome, cancer lié à l’exposition à l’amiante. Deux approches principales sont ainsi actuellement en développement dans notre laboratoire : les médicaments épigénétiques et la virothérapie anti-tumorale.
La première approche traite de l’identification, de la vectorisation et de l’utilisation de nouveaux médicaments épigénétiques. Ces agents sont à la fois capables de tuer les cellules tumorales et de corriger dans ces cellules des changements dans la méthylation de l’ADN ou l’acétylation des histones. Nos résultats montrent que ces molécules, développées en collaboration avec le Dr P. Bertrand (CNRS, Poitiers), ont, en plus de leurs activités cytotoxiques, des propriétés immunologiques intéressantes telles que la capacité à induire l’expression de nouveaux antigènes par les cellules tumorales. Avec le Dr Elena Ishow (Université de Nantes), nous travaillons aussi au développement de systèmes de transport de ces agents afin de les amener directement au sein de la tumeur et d’augmenter leur efficacité tout en diminuant leurs effets secondaires.
La seconde approche consiste en l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire de virus capables de cibler spécifiquement les cellules tumorales sans toucher aux cellules saines. Nos travaux se concentrent sur l’utilisation d’une souche vaccinale du virus de la rougeole produite par l’équipe du Dr F. Tangy (Institut Pasteur, Paris) dont nous avons démontré les propriétés anti-tumorales contre le mésothéliome, le mélanome et les adénocarcinomes pulmonaires et colorectaux. L’infection de ces différents types de cellules tumorales induit leur mort de façon immunogène et permet l’activation de plusieurs populations immunitaires, notamment des cellules dendritiques myéloïdes et plasmacytoïdes qui sont capables d’activer des réponses T cytotoxiques par présentation croisée d’antigènes tumoraux.
Nous travaillons aussi en permanence à mieux comprendre le développement et l’évolution du mésothéliome. Au fur et à mesure des années, nous avons constitué une collection d’échantillons biologiques issus de patients qui nous permet de mener ce travail. Dans ce cadre, nous essayons notamment d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques pour le mésothéliome, dont le plus récent, CCL2, est impliqué dans le recrutement de cellules immunitaires appelées macrophages de type M2 qui favorisent le développement tumoral et la résistance aux traitements. En parallèle, nous développons aussi des modèles animaux uniques qui permettent ces études fondamentales mais aussi de tester les approches thérapeutiques développées dans le laboratoire afin de valider leur efficacité. Ces différents aspects ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies ciblées contre le mésothéliome et les autres cancers agressifs.

Personnes

M. Grégoire, DR INSERM
C. Blanquart, CR,CNRS
D. Pouliquen, CR INSERM
JF Fonteneau CR INSERM
N. Boisgerault, CR INSERM
T. Delaunay, Doctorant
T. Blondy, Doctorant
C. Linot, Doctorant
J. Nader, Doctorant
D. Bensaid,Doctorant
F. Allagui, Doctorant
T. Petithomme, Master 2
M. Talatizi, Master 2
S. Deshayes, TR CNRS
D. Coulais, IE INSERM
N. Guyon, AI CDD INSERM
V. Dehame TR, CDI CHU
L. Cellerin, PH
A.L. Chene, AHU CHU
C. Liddell, AHU CHU
C. Sagan, PH CHU

Publications principales

Allagui F, Achard C, Panterne C, Combredet C, Labarrière N, Dréno B, Elgaaied AB, Pouliquen D, Tangy F, Fonteneau JF, Grégoire M, Boisgerault N. Modulation of the Type I Interferon Response Defines the Sensitivity of Human Melanoma Cells to Oncolytic Measles Virus. Current Gene Therapy. 2017 Jan 2. [Sous presse]
Achard C, Guillerme JB, Bruni D, Boisgerault N, Combredet C, Tangy F, Jouvenet N, Grégoire M, Fonteneau JF. Oncolytic measles virus induces Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated cytotoxicity by human myeloid and plasmacytoid dendritic cells. Oncoimmunology. (2016) [Sous presse]
Chéné AL, d’Almeida S, Blondy T, Tabiasco J, Deshayes S, Fonteneau JF, Cellerin L, Delneste Y, Grégoire M, Blanquart C. Pleural Effusions from Patients with Mesothelioma Induce Recruitment of Monocytes and Their Differentiation into M2 Macrophages. Journal of Thoracic Oncology. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01386814
Roulois D, Deshayes S, Guilly MN, Nader JS, Liddell C, Robard M, Hulin P, Ouacher A, Le Martelot V, Fonteneau JF, Grégoire M, Blanquart C, Pouliquen DL. Characterization of preneoplastic and neoplastic rat mesothelial cell lines: the involvement of TETs, DNMTs, and 5-hydroxymethylcytosine. Oncotarget. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01306838
El Bahhaj F, Denis I, Pichavant L, Delatouche R, Collette F, Linot C, Pouliquen D, Grégoire M, Héroguez V, Blanquart C, Bertrand P. Histone Deacetylase Inhibitors Delivery using Nanoparticles with Intrinsic Passive Tumor Targeting Properties for Tumor Therapy. Theranostics. (2016)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01299450
Achard C, Boisgerault N, Delaunay T, Roulois D, Nedellec S, Royer PJ, Pain M, Combredet C, Mesel-Lemoine M, Cellerin L, Magnan A, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Sensitivity of human pleural mesothelioma to oncolytic measles virus depends on defects of the type I interferon response.
Oncotarget. (2015)
Boisgerault N, Guillerme JB, Pouliquen D, Mesel-Lemoine M, Achard C, Combredet C, Fonteneau JF, Tangy F, Grégoire M. Natural oncolytic activity of live-attenuated measles virus against human lung and colorectal adenocarcinomas. Biomed Research International. (2013)
Gueugnon F, Denis I, Pouliquen D, Collette F, Delatouche R, Héroguez V, Grégoire M, Bertrand P, Blanquart C. Nanoparticles produced by ring-opening metathesis polymerization using norbornenyl-poly(ethylene oxide) as a ligand-free generic platform for highly selective in vivo tumor targeting. Biomacromolecules. (2013)
Guillerme JB, Boisgerault N, Roulois D, Ménager J, Combredet C, Tangy F, Fonteneau JF, Grégoire M. Measles virus vaccine-infected tumor cells induce tumor antigen cross-presentation by human plasmacytoid dendritic cells. Clinical Cancer Research. (2013)
Blanquart C, Gueugnon F, Nguyen JM, Roulois D, Cellerin L, Sagan C, Perigaud C, Scherpereel A, Gregoire M. CCL2, galectin-3, and SMRP combination improves the diagnosis of mesothelioma in pleural effusions. Journal of Thoracic Oncology. (2012)
Leclercq S, Gueugnon F, Boutin B, Guillot F, Blanquart C, Rogel A, Padieu M, Pouliquen D, Fonteneau JF, Grégoire M. A 5-aza-2′-deoxycytidine/valproate combination induces cytotoxic T-cell response against mesothelioma. European Respiratory Journal. (2011)

Principaux financeurs

– Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)
– La Ligue Contre le Cancer
– Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC)
– Région Pays de la Loire
– Institut de Recherche en Santé Respiratoire (IRSR)
– Université de Nantes

Equipe 4

Contact

  • Marc Grégoire
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes - 8 quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes cedex 1
  • 02 28 08 02 37
  • marc.gregoire@univ-nantes.fr