Projets de recherche

Le concept original proposé par l’équipe 16 est que chez certains patients, l’inflammation chronique en réponse à une infection latente ou à des anomalies génétiques peut conduire à des maladies hématologiques malignes, comme les néoplasies myéloprolifératives (NMP), les MGUS (monoclonal gammopathies of undetermined significance, ou immunoglobuline monoclonale (Ig mc) de signification indéterminée) et le myélome multiple (MM).

Notre objectif est de démontrer que l’inflammation peut être un évènement précoce dans les hémopathies malignes, facilitant l’acquisition de mutations et autres altérations des gènes régulateurs des cellules sanguines lymphoïdes ou myéloïdes (JAK2, CALR, MPL, gènes de la réponse à l’hypoxie), particulièrement si la réponse immune de l’hôte est déficiente. D’ores et déjà l’équipe a montré que certaines cytokines inflammatoires contribuent à la prolifération des clones malins dans les NMP indépendamment de la principale mutation caractéristique de ces maladies, JAK2V617F (Boissinot et al., Oncogene 2011; Hermouet et Vilaine, Haematologica 2011; Hermouet et al., Cancers 2014), et que la mutation JAK2V617F ne peut suffire à expliquer la complexité des NMPs (Boissinot et al., Oncogene 2011 ; Vilaine et al., Blood 2011 ; Lippert et al., Haematologica 2014). Par ailleurs, nous avons mis en évidence qu’une infection latente peut être à l’origine de >20% des cas de myélome multiple (MM) et de MGUS (monoclonal gammopathies of undetermined significance, c’est à dire immunoglobuline monoclonale (Ig mc) de signification indéterminée). En effet chez ces patients, l’Ig mc purifiée reconnait un antigène d’un des pathogènes infectieux suivants: virus Epstein-Barr (EBV), virus de l’hépatite C (VHC) or Helicobacter pylori (H. pylori) (Hermouet et al., New Engl J Med 2003; Bigot-Corbel et al., Blood 2008 ; Feron et al., Analytical Biochem 2013 ; articles soumis).

Actuellement, l’équipe étudie deux mécanismes d’inflammation chronique:

1) Les anomalies génétiques liées à l’inflammation, les cytokines inflammatoires, leur production et les voies de signalisation impliquées. Nos objectifs sont de déterminer le profil cytokinique de patients atteints de NMP ou de maladie héréditaire associée; la dépendance des cytokines dérégulées vis-à-vis des principales anomalies génétiques caractéristiques de la maladie ainsi que les causes de dérégulation des cytokines inflammatoires produites indépendamment des mutations.

2) L’infection latente et la stimulation antigénique chronique des cellules immunes lymphoïdes ou myéloïdes par un antigène (Ag) d’origine infectieuse, en tant que pré-disposition à la transformation maligne, comme nous l’avons décrit pour l’EBV, le VHC et H. pylori dans les MGUS et le MM. Nos objectifs sont d’identifier de nouveaux agents infectieux associés aux MGUS, au MM ou aux NMP, et d’améliorer la compréhension de la réponse immune et inflammatoire à l’infection chez les patients qui développent une MGUS, un MM, ou un NMP.

⇒ Détail des thématiques

Personnes :

Sylvie Hermouet, MCU-PH HC, HDR
Edith Bigot-Corbel, MCU-PH HC, HDR
Betty Gardie, MCU EPHE, HDR
Jean Harb, MCU-PH HC, HDR
Adrien Bosseboeuf, Post-Doc
Florence Robriquet, Post-Doc
Sophie Allain-Maillet, IE Inserm
Sébastien Corbineau, IR
Marion Lenglet, Doctorante EPHE
Mégane Bostoen, Master 2
Nicolas Mennesson, Technicien

Publications principales :

1. Hermouet S, Bigot-Corbel E, Gardie B. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms: Role and mechanisms of chronic inflammation. Mediators of Inflammation (2015)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01402440

2. Couvé S, Ladroue C, Laine Eet al. Genetic evidence of a precisely tuned dysregulation in the hypoxia signaling pathway during oncogenesis. Cancer Research (2014)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01401701

3. Feron D, Charlier C, Gourain V et al. Multiplexed infectious protein microarray immunoassay suitable for the study of the specificity of monoclonal immunoglobulins. Analytical Biochemistry (2013)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01401584

4. Eric Lippert, Olivier Mansier, Marina Migeon, Barbara Denys, Asa Nilsson, Carolina Rosmond, Laurence Lodé, Valérie Ugo, Axelle Lascaux, Beatriz Bellosillo, Joaquin Martinez-Lopez, Dina Naguib, Nathalie Gachard, Nicolas Maroc, Sylvie Hermouet. Clinical and biological characterization of patients with low (0.1-2%) JAK2V617F allele burden at diagnosis. Haematologica (2014).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01402419

5. Marjorie Boissinot, Mathias Vilaine, Sylvie Hermouet. The Hepatocyte Growth Factor (HGF)/Met Axis: A Neglected Target in the Treatment of Chronic Myeloproliferative Neoplasms ? Cancers (2014)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01401601

6. Sylvie Hermouet. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms : More than mutations. Experimental Hematology (2015)
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01402448

7. Irina Panovska-Stavridis, Aleksandar Eftimov, Martin Ivanovski, Aleksandra Pivkova-Veljanovska, Lidija Cevreska, Sylvie Hermouet, Alexksandar Dimovski. Essential Thrombocythemia Associated With Germline JAK2 G571S Variant and Somatic CALR Type 1 Mutation. Clinical lymphoma, myeloma & leukemia (2011).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01294720

8. Charline Ladroue, David Hoogewijs, Sophie Gad, Romain Carcenac, Federica Storti, Michel Barrois, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Michel Leporrier, Nicole Casadevall, Olivier Hermine, Jean-Jacques Kiladjian, Andre Baruchel, Fadi Fakhoury, Brigitte Bressac-De Paillerets, Jean Feunteun, Nathalie Mazure, Jacques Pouysségur, Roland Wenger, Stéphane Richard, Betty Gardie. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identified in germline DNA of patients with polycythemia. Haematologica (2012).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01401555

9. Stéphane Richard, Betty Gardie, Sophie Couvé, Sophie Gad. Von Hippel-Lindau : How a rare disease illuminates cancer biology. Seminars in Cancer Biology (2013).
http://www.hal.inserm.fr/inserm-01402348

En savoir plus :

Equipe 16

Contact

  • Sylvie Hermouet
  • Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers
  • Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes - 8 quai Moncousu - BP 70721 - 44007 Nantes cedex 1
  • 02 28 08 03 55
  • sylvie.hermouet@univ-nantes.fr