Responsables : Sylvie Hermouet, Edith Bigot-Corbel, Jean Harb

Ce programme de recherche vise à démontrer l’hypothèse qu’une infection chronique peut être à l’origine du développement de certaines hémopathies, dont les MGUS et le MM. La prévalence des MGUS augmente avec l’âge, rare avant 40 ans, elle atteint entre 3 et 5 % de la population de plus de 50 ans. Le diagnostic est généralement fortuit lors d’un examen sanguin de routine qui révèle la présence d’une Ig mc sans aucun signe biologique ou clinique associé. En France 2000 nouveaux cas par an de myélome sont diagnostiqués. Dans le MM on observe la présence d’une Ig mc associée à la prolifération d’un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse et des signes cliniques révélant l’atteinte organique. Il est admis que tout MM est précédé d’un stade MGUS, de durée variable : le risque de transformation en MM pour un patient porteur de MGUS est estimé à 1% par an. Au stade MGUS les lymphocytes B présentent parfois des anomalies génétiques tandis que les plasmocytes clonaux de MM ont généralement de nombreuses anomalies génétiques, de pronostic variable.

Représentation des deux principaux modèles de pathogenèse du myélome (d’après Gareth Morgan, réunion annuelle de l’European Hematology Association (EHA), Berlin, Allemagne, juin 2009).

Malgré de nombreuses études, la physiopathologie du MM et des MGUS reste obscure, et la médiane de survie des patients demeure faible. Deux modèles de pathogenèse du myélome sont décrits. Dans le premier, la maladie est initiée dans un précurseur B de la moelle osseuse, sans stimulation antigénique. Dans le deuxième modèle, la maladie est initiée par la stimulation antigénique d’un lymphocyte B mature, dans les ganglions lymphatiques.

Nous proposons qu’une réponse lymphocytaire B anormale à une infection chronique est à la base du développement de certains MGUS et MM. La réponse immunitaire normale à l’infection se traduit par une synthèse d’Ig polyclonales. En cas d’infection chronique, la réponse polyclonale peut devenir oligoclonale et éventuellement, monoclonale ; dans ce dernier cas, l’Ig mc persiste aussi longtemps que l’infection. Or, MGUS et MM sont fréquemment associés à une infection chronique, principalement virale. La stimulation antigénique chronique induite par l’infection est un processus bien connu de transformation maligne de la lignée B (lymphomes, leucémie lymphoïde chronique B…) mais jusqu’alors relativement négligée dans les MGUS ou le MM.

Notre hypothèse est donc qu’au moins une partie des MGUS et MM sont initiés par une réponse anormale à un agent infectieux (production d’une Ig mc, stade MGUS), pour des raisons liées soit au germe soit à l’hôte, qui au fur et à mesure des acquisitions d’anomalies génétiques évolue ensuite progressivement vers la malignité (myélome).

Infection chronique ⇒ Réponse B polyclonale ⇒ oligoclonale ⇒monoclonale ⇒ MGUS
MGUS ⇒ accumulation d’anomalies génétiques ⇒ « Smoldering Myeloma » ⇒ Myélome

A l’aide de puces protéiques devéloppées à façon dans le laboratoire (collaboration avec la plateforme IMPACT de Nantes) portant diverses protéines d’origine virale, bactérienne, ou parasitaire, nous analysons la spécificité des Ig mc purifiées, de patients MGUS et MM recrutés dans différents CHUs français.

Une première puce comportant des antigènes de 8 pathogènes (EBV, virus de l’hépatite C (VHC), cytomégalovirus (CMV), virus herpex simplex 1 et 2 (HSV1, HSV2), Helicobacter pylori (H. pylori), toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferii) a été élaborée. Les analyses de sérums et d’Ig mc purifiées de patients atteints de MGUS et de myélome avec cette puce protéique confirment qu’en cas d’infection par le VHC, l’Ig mc est spécificiquement dirigée contre une protéine du VHC. Ces études ont aussi montré que les Ig mc purifiées de certains patients reconnaissent spécifiquement l’antigène EBNA-1 de l’EBV ou un antigène d’H. pylori, indiquant que l’EBV et H. pylori sont à l’origine de certains MGUS et MM. L’étude systématique de la spécificité de reconnaissance de l’Ig mc de sujets MGUS et MM pourrait à terme être intégrée au diagnostic dans la perspective de traitement personnalisé.

Ces études sont poursuivies sur de grandes cohortes de patients, à la recherche de nouveaux pathogènes infectieux impliqués dans la pathogenèse des MGUS et du myélome, notamment dans le cadre du projet HII-GO (Hématologie, Inflammation, Infection – Grand Ouest).

Ces travaux ont été ou sont actuellement réalisés grâce au soutien de l’Institut national contre le cancer (INCa) (2010-2012), la Ligue Nationale contre le Cancer (2012), Bpi-France (2013), le Cancéropôle Grand Ouest (CGO) et la région Pays de la Loire (Projet HII-GO) (2015-2016) et la société Janssen (USA) (2016-2018).

Cinq publications représentatives de l’équipe sur la thématique MGUS et Myélome

1. Hermouet S, Corre I, Gassin M, Bigot-Corbel E, Sutton CA, Casey JW. Hepatitis C virus, human herpesvirus-8 and the development of plasma cell leukemia. New Engl J Med (2003)
2. Bigot-Corbel E, Gassin M, Corre I et al. Hepatitis C virus (HCV) infection, monoclonal immunoglobulin specific for HCV core protein, and plasma-cell malignancy. Blood (2008)
3. Feron D, Charlier C, Gourain V, Garderet L, Coste-Burel M, Le Pape P, Weigel P, Jacques Y, Hermouet S, Bigot-CorbelE. Multiplexed infectious protein microarray immunoassay suitable for the study of the specificity of monoclonal immunoglobulins. Analytical Biochem (2013)
4. Bosseboeuf A, Feron D, Tallet A, Rossi C, Charlier C, Garderet L, Caillot D, Moreau P, Cardo-Vila M, Pasqualini R, Arap W, Nelson AD, Wilson BS, Perreault H, Piver E, Weigel P, Girodon F, Harb J, Bigot-Corbel E, Hermouet S. Monoclonal IgG in MGUS and multiple myeloma target infectious pathogens. J Clin Invest Insight (2017)
5. Bosseboeuf A, Allain S, Mennesson N, Tallet A, Rossi C, Garderet L, Caillot D, Moreau P, Piver E, Girodon F, Perreault H, Brouard S, Bigot-Corbel E, Hermouet S, Harb J. Pro-inflammatory state in MGUS and Myeloma is characterized by low sialylation of pathogen-specific and other monoclonal and polyclonal immunoglobulin G. Frontiers Immunology (2017)

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