La sénescence radio-induite des cellules endothéliales : voies moléculaires et implication dans la récidive du glioblastome multiforme après radiothérapie
Charlotte Degorre
23 novembre 2018
Directeurs de thèse : François Paris et Claire Pecqueur
Equipe 14 : Plasticité de l’écosystème tumoral après radiothérapie et Immunothérapie
Département : Oncology and New Concept in Oncology department
Résumé de thèse :
Les dysfonctions endothéliales jouent un rôle important dans la réponse de la tumeur à la radiothérapie. Le glioblastome (GBM), tumeur du système nerveux central, récidive dans 90% des cas dans le champ d’irradiation initial où ont été observées de nombreuses cellules endothéliales en senescence. Lors de ma thèse, j’ai appréhendé les voies moléculaires engageant la sénescence radioinduite des cellules endothéliales et étudié leur implication dans la réponse des cellules de GBM à la radiothérapie. L’irradiation des cellules endothéliales microvasculaires quiescentes, induit la sénescence selon 2 voies moléculaires indépendantes impliquant soit l’antioncogène p53 soit le dysfonctionnement de la chaine respiratoire mitochondriale provoquant la génération d’anion superoxyde. L’inhibition pharmacologique de l’une ou l’autre de ces voies permet de prévenir cette sénescence. Le sécrétome des cellules endothéliales sénescentes (SASP) augmente l’instabilité génomique après irradiation, caractérisée par l’augmentation du nombre de micronoyaux et de division anormale, et la radiorésistance des cellules de GBM. De plus, dans un modèle murin orthotopique, les cellules de GBM irradiées en présence du SASP sont beaucoup plus agressives. La caractérisation du SASP combinée à des études fonctionnelles nous a permis d’identifier le rôle de l’axe CXCL8/CXCL5/CXCR2 dans ces phénotypes. Ces résultats soulignent l’impact de la radiothérapie sur les tissus sains péritumoraux et ses conséquences à long terme sur la résistance tumorale. Le ciblage des potentielles cibles identifiées permettrait d’améliorer le pronostic des GBM.
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