Personnel impliqué (permanents): Mickaël Bourgeois, Alain Faivre-Chauvet, Jean-François Gestin, François Guérard, Patricia Le Saec, Marie Mougin-Degraef.

Étudiants et contractuels : Marion Berdal (thèse), Anne-Sophie Navarro (Thèse), Romain Eychenne (IR)

Un important travail de recherche en chimie et en radiopharmacie est indispensable afin de mettre à disposition les outils nécessaires à la réalisation des différents projets de vectorisation de radionucléides de l’équipe. Nous nous intéressons particulièrement au développement d’outils de radiomarquage et de bioconjugaison permettant d’associer les radionucléides d’intérêt à leur vecteur de façon stable, reproductible et qui soient le plus simplement transférable vers une utilisation en clinique. Une part de recherche en amont se concentre autour des radionucléides innovants produits par le cyclotron Arronax (en particulier l’astate-211 et le cuivre-64) et des moyens de vectorisation ou de décorporation des radionucléides (liposomes). Des développements plus appliqués sont réalisés pour transférer les procédés de radiomarquage vers la clinique, notamment via les études de radiomarquage et les contrôles associés des médicaments radiopharmaceutiques ainsi que la conception des dossiers du médicament expérimental.

L’ensemble de ces axes nécessite d’exploiter des compétences dans les domaines de la chimie organique, inorganique et analytique ainsi qu’en radiopharmacie. Nos travaux se concentrent ainsi essentiellement autour de quatre sujets:

  • Chimie de radiomarquage à l’astate-211
  • Développement et évaluation d’agents chélatants pour les radiométaux émetteurs de positons
  • Liposomes pour des applications thérapeutiques ou d’imagerie
  • Radiopharmacie pour le transfert vers la clinique
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Chimie de radiomarquage à l’astate-211

Nous explorons de nouvelles stratégies pour produire des radiopharmaceutiques marqués à l’astate-211 pour la thérapie vectorisée α des cancers. Notre approche est de revisiter une chimie qui a peu évoluée depuis 30 ans, en développant par exemple des méthodes de radiomarquage par voie nucléophile plus robustes et reproductibles que les méthodes électrophiles décrites précédemment. L’amélioration des procédés passe également par l’amélioration des approches de bioconjugaison, notamment via l’utilisation de la chimie bio-orthogonale.

Collaborations académiques : Arronax, Subatech, Ceisam, Ism2

Collaboration industrielle : TELIX Pharmaceuticals

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Nous avons développé de nouveaux groupements prosthétiques clickables marqués à l’iode-125 ou à l’astate-211 et les avons comparés dans cinq systèmes bioorthogonaux afin de sélectionner les meilleurs pour le développement de radioimmunoconjugués avec des très hauts rendements radiochimiques.

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Nous  avons synthétisé de nouveaux précurseurs bifonctionnels de type sel de diaryliodonium permettant la synthèse de groupements prosthétiques marqué à l’astate-211 par voie nucléophile. Les rendements radiochimiques de radiomarquage d’un anticorps par cette approche sont doublés par rapport à l’approche conventionnelle employant la destannylation électrophile d’un précurseur aryltrialkylstannane.

Brevet : Method for Synthesizing Iodo- or Astatoarenes Using Diaryliodonium Salts. EP20150306862 20151124

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Hot paper. Nous avons mis en évidence une réactivité de l’anion astature (At) avec les sels de diaryliodonium bien plus élevée que ce qui avait été anticipé de la tendance observée dans la série des halogènes. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de radiomarquage à l’astate-211 par voie nucléophile.

Ionic liquid supported organotin reagents to prepare molecular imaging and therapy agents. Rajerison, H., Faye, D., Roumesy, A., Louaisil, N., Boeda, F., Faivre-Chauvet, A., Gestin, J.-F., Legoupy, S. Org. Biomol. Chem. 14, 2121–2126 (2016).

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Nous avons conçu des précurseurs organostanniques supportés sur liquide ionique permettant une séparation simplifiée du produit radiomarqué de son précurseur et donc d’améliorer le rendement global de radiomarquage de biomolécules à l’astate-211.

Brevet : Ionic liquid supported organotin reagents for the manufacturing of radiopharmaceuticals compounds. PCT/EP2015/050180

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Développement et évaluation d’agents chélatants pour les radiométaux émetteurs de positons

Nous développons, en étroite collaboration avec l’équipe de chimie COSM (Université de Brest), le cyclotron Arronax et le CHRU de Nantes, des agents de complexation spécifiques du cuivre et du zirconium et capables d’être greffés sur des vecteurs pour des applications d’imagerie et de thérapie en cancérologie. Les technologies de chélation actuellement disponibles nécessitent en effet des améliorations en termes de facilité de complexation et de stabilité des complexes formés.

Collaborations : Arronax, CEMCA, UMR CNRS 6521, CHRU Nantes, ICO

Principales publications :

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Nous avons montré que les dérivés du cyclam sont plus adaptés à la complexation du cuivre que ceux du cyclen. La C-fonctionnalisation de différents dérivés du cyclam a été réalisé et nous avons greffé ces dérivés sur un anticorps de rat. Les études de stabilité et de biodistribution sur un modèle murin ont montré que le TE2A et son homologue cross-bridge sont supérieurs aux TETA, NOTA et au DOTA en terme de transchélation in vivo et in vitro.

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Les études de complexation ont montré que le TE1PA, un dérivé du cyclam, avait des propriétés intéressantes pour complexer le cuivre (II). Nous avons trouvé comment modifier un anticorps par l’intermédiaire de la fonction acide du picolinate. L’anticorps modifié a été ensuite comparé à son homologue modifié par le DOTA. La supériorité du TE1PA sur le DOTA a été prouvée sur les études de métabolisme hépatique menées chez la souris.

Suite aux résultats obtenus lors des études sur le TE1PA, un dérivé C-fonctionnalisé de cet agent complexant spécifique du cuivre a été conçu. Nous avons couplé puis radiomarqué ce dérivé sur un anticorps anti-CD138. Nous l’avons comparé au DOTA sur un modèle murin allogreffé aussi bien en imagerie TEP qu’en biodistribution. Les résultats ont montré encore une fois une supériorité du TE1PA par rapport au DOTA avec un net avantage par rapport au dérivé couplé par la fonction acide du picolinate en terme de facilité de couplage et de radiomarquage.

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Nous avons synthétisé différents ligands de type hydroxypyridinone et étudié leur complexation avec Zr(IV) en terme de structure, de stabilité thermodynamique et d’inertie cinétique. Ces résultats sont d’intérêt pour la conception rationnelle d’agents chélatants du zirconium-89.

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Liposomes pour des applications thérapeutiques ou d’imagerie

Notre équipe a une réelle expertise sur l’utilisation des liposomes pour des applications thérapeutiques ou d’imagerie. Nous maitrisons la formulation et la caractérisation des liposomes pour des applications aussi variées que la vectorisation de radionucléides, le ciblage immunospécifique de cibles tumorales, le tracking cellulaire ou la décorporation de métaux lourds.

Collaborations : Subatech, CEA, Areva

Principales publications :

Le radiomarquage des liposomes peut être réalisé par encapsulation de la radioactivité et/ou par marquage de la paroi, ce qui peut permettre d’atteindre des activités spécifiques élevées, intéressantes pour des applications thérapeutiques.
Leurs paramètres pharmacocinétiques sont maitrisés chez la souris en fonction de la formulation lipidique choisie, ce qui offre un large choix de modèles tumoraux à investiguer, aussi bien en imagerie qu’en thérapie.

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Les études réalisées chez le rat en collaboration avec le laboratoire de radiotoxicologie du CEA de Bruyère-le-Chatel, ont prouvé l’efficacité des liposomes encapsulant du DTPA en cas de contamination avec des métaux lourds, comme le plutonium,  par rapport au traitement de référence utilisé actuellement chez l’Homme (DTPA seul en IV). Différents schémas d’administration ont montré l’efficacité des liposomes chélatants pour décorporer le plutonium au niveau de l’os notamment.
Des études sont en cours avec différentes formulations de liposomes chélatants administrés par voie locale afin d’optimiser les traitements au niveau pulmonaire en ciblant spécifiquement les macrophages alvéolaires.

En collaboration avec Subatech, les liposomes ont été utilisés dans le but de réaliser des ‘générateurs in vivo’ 212Pb/212Bi. L’encapsulation du plomb-212 dans les liposomes a été optimisée à l’aide de différents agents chélatants, puis la stabilité des radiomarquages a été testée afin d’évaluer la rétention de l’élément père (212Pb) mais aussi du fils (212Bi) à l’intérieur des liposomes. Pour cela un appareil analytique, l’Asymetrical Flow Field-Flow Fractionation (AF4), a été couplé avec un détecteur gamma pour démontrer la stabilité des liposomes après désintégration du plomb-212 en émetteurs alpha de haute énergie.  Cette méthode d’analyse innovante a montré l’intérêt des liposomes pour contenir différents radioéléments issus de l’intégration des radioisotopes pères et envisager leur utilisation comme générateurs in vivo  pour le traitement de tumeurs en radiothérapie alpha.

Radiopharmacie pour le transfert vers la clinique

Nous développons des procédés de radiomarquage adaptés aux études cliniques humaines conformes aux bonnes pratiques de fabrication industrielles et hospitalières. Nous étudions également les techniques adaptées pour caractériser les radiopharmaceutiques issus de ces études.

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Nous avons mis au point le radiomarquage et les contrôles du 64Cu-ATSM, puis nous avons conçu et présenté le dossier du médicament expérimental pour pouvoir utiliser ce radiopharmaceutique dans le cadre d’un essai clinique chez l’homme.