Régulation de l’expression de PD-1 sur des lymphocytes T spécifiques de mélanome et suivi immunologique de patients traités par immunothérapie anti-PD-1

Sylvain Simon

16 décembre

Amphithéâtre Denis Escande, IRS-UN, 8 quai Moncousu 44000 Nantes

Directeur de thèse : Nathalie Labarrière

Résumé de thèse :

Bien qu’ayant bouleversé la prise en charge des patients atteints de mélanome, une large fraction de patients demeure réfractaire aux immunothérapies ciblant PD-1. La compréhension des mécanismes immunologiques associés aux réponses thérapeutiques et à la résistance tumorale est cruciale pour améliorer l’efficacité thérapeutique.Malgré son rôle dans la régulation négative des réponses T anti-tumorales, PD-1 identifie également les lymphocytes T CD8+ réactifs aux tumeurs. Nous avons démontré que les clones T spécifiques d’antigènes de mélanome PD-1+ possédaient une avidité fonctionnelle supérieure aux clones T incapables d’exprimer PD-1 par régulation épigénétique. De plus, le blocage in vitro de PD-1 lors de la génération des LT à visée de transfert adoptif permet l’obtention d’effecteurs T aux fonctions optimisées.Le suivi des patients traités par anti-PD-1 a mis en évidence, chez tous les patients, des variations du répertoire T CD8+ spécifique de l’antigène Melan-A. L’expansion majoritaire de clonotypes de forte avidité fonctionnelle exprimant les récepteurs PD-1 et TIGIT est observée chez les patients répondeurs.Ces travaux ont montré qu’en plus de son rôle régulateur, l’expression de PD-1 est associée à l’avidité fonctionnelle des LT spécifiques. De plus, l’efficacité de l’immunothérapie par anticorps anti-PD-1 semble corrélée à cette propriété car elle permet l’émergence de clonotypes de forte avidité fonctionnelle hautement réactifs aux cellules tumorales. Ces LT peuvent être identifiés par la forte co-expression des récepteurs PD-1 et TIGIT qui apparaissent donc comme cibles de choix pour le développement d’une combinaison thérapeutique dans le mélanome.