Régulation de l’apoptose mitochondriale par E2F1 : implication de la localisation mitochondriale d’E2F1 et des intéractions engagées avec les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2

Céline Vuillier

19 décembre

Amphithéâtre Denis Escande, IRS-UN, 8 quai Moncousu 44000 Nantes

Directeur de thèse : Laurent Maillet

Equipe 8 : Adaptation au stress et échappement tumoral

Département : Oncology and New Concept in Oncology department

Résumé de thèse :

Le facteur de transcription E2F1 est une protéine versatile capable de réguler la progression du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose. Dans les tumeurs humaines, son activité est fréquemment dérégulée, conduisant à des effets oncogéniques ou suppresseurs de tumeur. Tandis que son action dans le cycle cellulaire requière son activité transcriptionnelle, ses fonctions pro-apoptotiques n’en sont qu’en partie dépendante. Mon travail de thèse se concentre sur le rôle apoptotique de cette protéine, indépendant de son activité transcriptionnelle. Nos travaux ont mis en évidence une localisation mitochondriale constitutive d’E2F1. Son adressage directement à ce compartiment provoque une apoptose, indépendante de la transcription, impliquant l’effecteur Bak. De plus, la présence d’E2F1 aux mitochondries sensibilise les cellules tumorales à l’action pro-apoptotique des BH3-Only. Nos données indiquent qu’E2F1 engage des interactions avec des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 : Bcl-xL et Mcl-1 et régule négativement leur mobilité intracellulaire. Or la dynamique de ces protéines est nécessaire à leur rôle « pro-survie » ; par conséquent, E2F1 interfère avec leur potentiel anti-apoptotique. Ces données définissent un nouveau mécanisme d’action non transcriptionnel, par lequel E2F1 induit l’apoptose des cellules tumorales, en interférant avec l’activité des membres de la famille Bcl-2. Une pleine compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu pourrait permettre le développement d’approches modulant les fonctions d’E2F1 en faveur de son rôle suppresseur de tumeur pro-apoptotique sans pour autant induire son rôle oncogénique dépendant de la transcription.