Le virus oncolytique de la rougeole : sensibilité du mésothéliome pleural malin et activation du système immunitaire

Carole Achard

18 mars

Amphithéâtre Denis Escande, IRS-UN, 8 quai Moncousu 44000 Nantes

Directeur de thèse : Jean-François Fonteneau

Equipe 4 : Mort cellulaire immunogène et thérapie du mésothéliome

Département : The Immunology and New Concepts in ImmunoTherapy department

Résumé de thèse :

Au cours de ma thèse, j’ai étudié la virothérapie antitumorale basée sur l’utilisation du virus atténué de la rougeole (MV) pour le traitement du mésothéliome pleural malin (MPM). Il est décrit que le MV cible préférentiellement les cellules tumorales surexprimant son récepteur CD46 à leur surface. Suite à l’étude in vitro de 22 lignées de MPM, j’ai démontré que la sensibilité à l’infection par le MV ne dépend pas du niveau d’expression de CD46, mais de défauts de la réponse anti-virale interféron (IFN) de type I acquis pendant la tumorigenèse. Les cellules saines, capables de développer une réponse IFN de type I, ne sont pas sensibles. J’ai pu estimer que 70% des patients seraient donc potentiellement sensibles à cette thérapie. D’autre part, notre équipe a montré que le MV induit une mort immunogène des cellules tumorales, capable d’activer les cellules dendritiques (DCs) et leur capacité de présentation croisée d’antigènes de tumeur. J’ai poursuivi la caractérisation de l’effet du MV sur les DCs. J’ai montré que les DCs myéloïdes CD1c+ et les DCs plasmacytoïdes (pDCs) du sang expriment la protéine TRAIL à leur surface en réponse au MV, suite à la sécrétion d’IFN-α induite par la détection de l’ARN viral par les senseurs cytoplasmiques RLRs (RIG-I like receptors) dans les deux types de DCs, et par le TLR7 (Toll-like receptor 7) dans les pDCs seulement. Ces DCs exercent alors une activité cytotoxique envers des cellules sensibles à la lyse médiée par TRAIL. Mes résultats permettent de mieux comprendre l’activité oncolytique du MV, dont l’efficacité passe non seulement par l’infection et la lyse des cellules tumorales mais aussi par l’activation du système immunitaire.